Eli Lilly and Company a annoncé que le solanezumab ne ralentissait pas la progression du déclin cognitif dû à la maladie d'Alzheimer lorsqu'il était administré à des personnes présentant une plaque amyloïde mais aucun symptôme clinique de la maladie, c'est-à-dire au stade préclinique de la maladie d'Alzheimer1. Le solanezumab ne cible que la bêta-amyloïde soluble. Le traitement n'a pas éliminé la plaque ni stoppé l'accumulation d'amyloïde chez les participants traités avec le médicament dans le cadre de l'étude A4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's disease).

Lancée en 2013, l'étude A4 était le premier essai de prévention secondaire en son genre. Plus de 1 100 personnes âgées de 65 à 85 ans, présentant des signes d'accumulation de plaques amyloïdes dans le cerveau par imagerie TEP et ne présentant pas d'atteinte clinique, ont été recrutées pour l'étude. Les participants ont été randomisés entre le solanezumab et le placebo et ont été traités pendant environ 4,5 ans. Le solanezumab se lie uniquement à la protéine bêta-amyloïde soluble et ne devrait pas éliminer de manière significative les plaques amyloïdes déposées.

Le donanemab et le remternetug, d'autres anticorps expérimentaux de Lilly actuellement développés en phase 3, sont différents du solanezumab en ce sens qu'ils ciblent spécifiquement les plaques amyloïdes déposées et qu'il a été démontré qu'ils entraînaient une élimination des plaques chez les patients traités. Au cours de la partie en double aveugle de l'étude, les résultats ont montré que le solanezumab ne ralentissait pas la progression de la maladie : Le solanezumab n'a pas ralenti le déclin cognitif sur le principal critère d'évaluation, le Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) [changement moyen (IC à 95 %) : placebo -1,4 (-1,76, -1,04) ; solanezumab -1,69 (-2,13, -1,26) ; valeur p 0,26)]. Le PACC a été mis au point pour mesurer les aspects du déclin cognitif pertinents dans la phase préclinique de la maladie d'Alzheimer. Il s'agit d'un test composite à pondération égale qui évalue la mémoire épisodique, les fonctions exécutives en temps utile et la cognition globale.

Les résultats cliniques secondaires ont été cohérents avec les résultats primaires, favorisant numériquement le placebo par rapport au solanezumab. 36,1 % des participants ayant commencé au stade préclinique de la MA ont progressé sur l'échelle de cotation globale de la démence clinique (définie comme un score CDR-global supérieur à 0 lors de deux visites consécutives ou de la visite finale). L'échelle CDR-GS est une échelle évaluée par un clinicien qui fournit une évaluation globale du stade clinique de la maladie d'Alzheimer du participant.

Des taux de progression similaires ont été observés dans les groupes solanezumab et placebo. Sur l'imagerie TEP amyloïde, l'amyloïde a continué à s'accumuler en temps utile à la fois dans le groupe placebo (65,9 Centiloïde au départ, 17,5 Centiloïde d'augmentation) et dans le groupe solanezumab (66,2 Centiloïde au départ, 12,1 Centiloïde d'augmentation). Des taux d'amyloïde de base plus élevés ont été fortement associés à un risque plus important d'évolution vers une maladie d'Alzheimer symptomatique (valeur p < 0,001).

Les groupes solanezumab et placebo étaient bien équilibrés au départ, et les résultats étaient cohérents entre les différentes méthodes et modèles d'analyse. Les résultats d'innocuité de l'étude A4 étaient conformes au profil d'innocuité observé dans les études de phase 3 précédentes sur le solanezumab. Les anomalies d'imagerie liées à l'amyloïde avec œdème/effusion (ARIA-E) étaient peu fréquentes et similaires entre les groupes traités et les groupes placebo.

L'étude A4 est un partenariat public-privé historique, financé par le National Institute on Aging (qui fait partie des National Institutes of Health), Eli Lilly and Company, l'Alzheimer's Association, la GHR Foundation, la Foundation for the National Institutes of Health et plusieurs autres organisations et donateurs. L'étude A4 est coordonnée par l'Alzheimer's Therapeutic Research Institute (ATRI) de la Keck School of Medicine de l'Université de Californie du Sud et est un projet de l'Alzheimer's Clinical Trials Consortium (ACTC). Étude A4 : L'étude A4 (Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's disease) est une étude de phase 3, en double aveugle, contrôlée par placebo, menée sur des hommes et des femmes âgés de 65 à 85 ans atteints de la maladie d'Alzheimer au stade préclinique (c'est-à-dire chez des personnes présentant des signes de pathologie amyloïde cérébrale à l'imagerie TEP amyloïde, cliniquement indemnes mais présentant un risque élevé de déclin cognitif).

L'étude A4 a vérifié si le solanezumab pouvait ralentir la progression du déclin cognitif lié à la maladie d'Alzheimer, l'imagerie cérébrale et d'autres biomarqueurs sur une période d'environ 4,5 ans. L'étude a inclus plus de 1 100 participants dans 67 sites aux États-Unis, au Japon, au Canada et en Australie.