MedinCell S A : Rapport semestriel 30 09 2023

RAPPORT SEMESTRIEL

Période du 1er avril au 30 septembre 2023

SOMMAIRE

RAPPORT SEMESTRIEL D'ACTIVITÉ

Notre mission est de contribuer à l'amélioration et à la protection de la santé des populations du monde entier. Le juste partage de la valeur créée avec l'ensemble de nos collaborateurs est le socle de notre modèle d'entreprise. La pérennité de MedinCell est une condition essentielle à l'atteinte de nos objectifs.

Raison d'être de MedinCell, votée par l'Assemblée Générale du 5 septembre 2019 et inscrite dans les statuts

MedinCell est une entreprise biopharmaceutique en phase clinique et commerciale qui développe des médicaments injectables à action prolongée dans de nombreux domaines thérapeutiques. Nos traitements innovants visent à garantir le respect des prescriptions médicales, à améliorer l'efficacité et l'accessibilité des médicaments, et à réduire leur empreinte environnementale.

Le 28 avril 2023, MedinCell et son partenaire Teva ont annoncé l'approbation par la FDA américaine de mdc-IRM/UZEDY™ le premier produit utilisant la technologie BEPO® pour les patients atteints de schizophrénie. Il est commercialisé aux Etats-Unis par Teva sous le nom UZEDY™ depuis mai 2023 (la technologie BEPO est licenciée à Teva sous le nom SteadyTeq™).

UZEDY™ et SteadyTeq™ sont des marques déposées de Teva Pharmaceuticals

Une plateforme technologique ouvrant une multitude d'opportunités

Notre technologie BEPO® permet de contrôler et de garantir la délivrance régulière à dose thérapeutique optimale d'un médicament pendant plusieurs jours, semaines ou mois à partir de l'injection, sous-cutanée ou locale d'un simple dépôt de polymères de quelques millimètres, entièrement biorésorbable. MedinCell,

• travers cette diffusion contrôlée et prolongée du principe actif, rend les traitements médicaux plus efficients grâce notamment à l'amélioration de l'observance, c'est-à-dire le respect des prescriptions médicales, et à la diminution significative de la quantité de médicament nécessaire dans le cadre d'un traitement ponctuel ou chronique.
• L'injection sous-cutanée à action prolongée, qui permet une action systémique, constitue une alternative aux méthodes classiques de prise de médicament, la plupart orales. Elle vise à augmenter l'efficience des traitements en améliorant notamment l'observance, un défi majeur de santé à l'échelle mondiale. La plupart des produits du portefeuille actuel de la Société utilisent l'injection sous- cutanée, notamment le UZEDY™, le premier traitement basé sur la technologie BEPO®, pour le traitement de la schizophrénie. UZEDY™ a reçu l'autorisation de mise sur le marché par la FDA américaine et est désormais commercialisé par le partenaire de MedinCell, Teva Pharmaceuticals, aux Etats-Unis. L'injection sous-cutanée présente l'avantage d'être beaucoup moins douloureuse que l'injection intramusculaire, notamment utilisée pour les principaux antipsychotiques à action prolongée déjà utilisés actuellement.

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• L'injection locale à action prolongée permet, quant à elle, d'administrer un principe actif directement dans la zone ciblée par exemple en intra-articulaire ou péri-neural, notamment dans le cadre d'interventions chirurgicales ou encore dans le cadre de douleurs localisées chroniques. L'objectif est de réduire significativement la quantité de médicaments par rapport à celle qu'il faudrait administrer oralement ou par intraveineuse pour atteindre le même effet, tout en limitant les effets secondaires liés notamment au pic de toxicité. L'injection intra-articulaire est utilisée pour le programme mdc- CWM, dont une étude clinique de phase 3 (efficacité et d'innocuité) de 151 patients vient de s'achever aux États-Unis et dont les résultats seront connus en début d'année 2024.

Avant d'entrer en développement, chaque programme suit un processus de sélection rigoureux qui consiste à évaluer et valider son intérêt médical, son potentiel économique et sa faisabilité technique. Cette étape préalable vise à maximiser les chances de succès et à limiter le risque financier. Elle permet d'établir un TPP (Target Product Profile), c'est-à-dire un cahier des charges du produit qui entrera en développement, précisant notamment la molécule utilisée, l'indication ciblée, la durée d'action du produit, la dose qui devra être délivrée de manière régulière. Ce TPP pourra être amené à évoluer au cours des premières étapes de développement du produit.

Des processus de développement produits en trois étapes

Après sélection, chaque produit suit ensuite un même parcours.

• Formulation

Cette première étape vise à obtenir un prototype du produit respectant les spécifications ciblées, notamment la durée d'action et la dose de principe actif qui doit être diffusée de manière régulière. Chaque produit conduit à la création d'une nouvelle association de polymères, ce qui rend chaque formulation unique et exclusive.

Le contrôle de la diffusion du principe actif sur toute la durée souhaitée constitue un enjeu majeur afin de maintenir la concentration de principe actif dans la fenêtre thérapeutique, c'est-à-direau-dessus du seuil thérapeutique et en-dessous du seuil de toxicité.

• Développement préclinique

Lancé après la sélection d'une formulation candidate, le développement préclinique regroupe une série d'études et d'opérations règlementaires visant à confirmer la viabilité du produit, à tester son innocuité ainsi qu'à aider à établir les bases scientifiques et la stratégie réglementaire nécessaires à toutes demandes d'autorisations d'essais cliniques. En cas de succès, le produit peut alors entrer dans les phases de développement clinique sur l'homme.

• Développement clinique

Une fois l'autorisation d'essais cliniques obtenue de la part des autorités de santé (FDA aux États-Unis et l'AEM - Agence Européenne des Médicaments en Europe), sur la base des résultats précliniques, le

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développement clinique sur l'homme est engagé. Il se décompose en plusieurs étapes successives (Phases 1, 2 et 3) visant à tester et à valider la tolérance au traitement et son efficacité. Toutefois, les produits développés par MedinCell reposant pour la plupart sur des principes actifs déjà connus et commercialisés, ils peuvent potentiellement bénéficier de processus réglementaires allégés, comme la procédure 505 (b)

1. aux États-Unis. Ainsi par exemple, UZEDY™ et le programme mdc-TJK, un deuxième antipsychotique actuellement en essai clinique de Phase 3, n'ont pas nécessité d'études cliniques de phase 2.

Une expertise dans le domaine des polymères

Les polymères sont au cœur des formulations de BEPO® et de la propriété intellectuelle de MedinCell. La maîtrise de leur fabrication à échelle commerciale et aux normes de qualité pharmaceutiques est essentielle. MedinCell est donc partenaire dans une coentreprise, CM Biomaterials, créée en 2015 avec Corbion (Amsterdam : CRBN), l'un des principaux fabricants et fournisseurs mondiaux de biopolymères pour l'industrie pharmaceutique. Dès l'étape de formulation, les copolymères propres à chaque produit sont fabriqués dans le respect des standards GMP (Good Manufacturing Practices), c'est-à-dire à un niveau de qualité identique à celui de produits pharmaceutiques commercialisés et sont issus des mêmes lignes de production que les futurs lots produits en vue de la commercialisation.

La stratégie de développement du portefeuille de produits

La technologie propriétaire BEPO® peut être combinée avec de nombreux principes actifs et donc être utilisée dans différentes indications. La stratégie de la Société est de maximiser son impact médical et financier en développant un portefeuille de produits choisis pour leur potentiel.

Les produits ainsi sélectionnés seront :

• Soit développés intégralement en partenariat dès le début de leur processus de R&D. Cette approche a notamment été privilégiée sur les premiers produits de la Société, notamment dans une logique d'optimisation financière ;
• Soit développés en interne pour leurs phases amonts. Cette nouvelle approche a été amorcée fin 2018 après l'introduction en bourse de la Société qui lui a permis de se doter des moyens financiers nécessaires à sa mise en œuvre. Le lancement de ces projets internes a pour objectifs :
• • d'accélérer la constitution du portefeuille de médicaments candidats,
  • d'éliminer les risques amont pour mieux sélectionner les produits à amener en développement clinique,
  • d'améliorer les conditions de partenariat éventuel pour les étapes ultérieures, et
  • de garder plus de contrôle sur les produits, voire éventuellement la propriété intégrale de certains.

MedinCell a vu son portefeuille de produits progresser au cours du semestre avec des avancées significatives pour plusieurs programmes qui devraient atteindre le stade clinique en 2024 et le lancement d'études de faisabilité et d'activités de sélection de formulation pour de nouveaux produits.

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SYNTHESE DES PRINCIPAUX ÉVÈNEMENTS DU SEMESTRE ET AU-DELA

> communiqués de presse disponibles sur www.medincell.com/actualites

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Le 2 août 2023, Richard Francis, Président Directeur Général de Teva, a commenté de lancement commercial aux Etats-Unis de UZEDY™ à l'occasion de la présentation des résultats de Teva pour le deuxième trimestre 2023 :1

• Nous respectons nos plans et nous sommes même légèrement en avance sur les objectifs de notre stratégie d'accès au marché. Nous sommes très satisfaits du lancement. […] Le dernier-né de nos traitements innovants est la rispéridone, notre traitement à action prolongée contre la schizophrénie. Je rappelle ici qu'il s'agit d'un marché de 4 milliards de dollars. Nous venons tout juste de lancer UZEDY et nous sommes déjà très satisfaits des retours que nous recevons de la part des professionnels de santé. Ils confirment que nous avons un produit unique qui offre des avantages. Nous le voyons déjà avec un NBRX2 de 40%, ce qui signifie que nous prenons déjà 40% du marché de la rispéridone à action prolongée. Nous constatons par ailleurs que des hôpitaux demandent à recevoir des échantillons et à faire à des essais gratuits, et nous avons des discussions fructueuses avec nos payeurs3. Donc, comme je l'ai dit, il y a clairement de l'excitation autour de l'arrivée de UZEDY et les premiers retours sont très positifs. »

Le 8 novembre 2023, lors de la présentation des résultats du troisième trimestre de Teva, Sven Dethlefs, Vice-président exécutif commercial aux États-Unis, a répondu à une question de Nathan Rich, analyste chez Goldman Sachs, concernant le lancement d'UZEDY :

• [...] Nous avons connu un très bon démarrage. Notre plan de lancement est entièrement sur les rails. Nous nous attelons actuellement à l'accès au marché, à l'entrée dans les hôpitaux et à l'inscription sur les listes de médicaments des établissements hospitaliers. Nous sommes précisément là où nous avions prévu d'être. Concernant Medicaid et Medicare, les discussions sont en cours. Nous avons déjà obtenu dans certains États un accès comparable à celui d'Invega Sustenna, et nous nous efforçons d'atteindre cet objectif dans tous les autres États, et également avec les régimes Medicare. Nous sommes assez confiants d'être très bien positionnés pour l'accès au marché en 2024.

Ce qui est très prometteur pour nous, c'est que, comme nous l'avions anticipé, les caractéristiques du produit sont très bien perçues par les médecins, et tout se déroule comme prévu. Nous avons délivré jusqu'à présent environ 4 000 prescriptions. Gardez à l'esprit que nous avons distribué un grand nombre d'échantillons gratuits sur le marché pour initier les traitements des patients. Ainsi, avec le temps et une fois que ces échantillons auront été utilisés, nous nous attendons à voir augmenter le nombre de prescriptions payantes.

Actuellement, la majorité de nos patients passent de thérapies orales à UZEDY. De plus, parmi les patients déjà sous traitement injectable à action prolongée (LAI) et qui passent à UZEDY, nos sources de revenus proviennent principalement, bien sûr, des produits à base de rispéridone PERSERIS et CONSTA, mais aussi d'autres LAI. Nous pensons donc que notre objectif, à savoir que UZEDY devienne un nouveau standard dans le traitement LAI, est en train de se concrétiser. C'est pourquoi nous sommes convaincus qu'UZEDY sera un contributeur significatif à nos revenus issus de médicaments innovants en 2024 et au-delà. »

MedinCell est éligible à l'encaissement de milestones commerciaux pouvant atteindre 105 millions de dollars et de royalties sur les ventes nettes.

• Extraits de la conférence des résultats du T2 2023 de Teva, 2 août 2023. Webdiffusion, transcription et présentation sont disponibles sur ir.tevapharm.com
  2 NBRX = « new-to-brand prescriptions » : première fois qu'un patient se voit prescrire un médicament particulier 3 Assurances publiques et privées de prise en charge des soins ou de remboursement

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Avancée des programmes en études cliniques de phase 3

mdc-TJK, en partenariat avec Teva Pharmaceuticals

mdc-TJK est une formulation d'olanzapine injectable à action prolongée expérimentale également basée sur la technologie BEPO ®. En cas d'approbation, ce pourrait être le premier traitement injectable à action prolongée d'olanzapine présentant un profil d'innocuité favorable. Il viendrait alors en complément de UZEDY pour les patients atteints de formes de schizophrénie plus sévères.

En janvier 2023, Teva, le partenaire de MedinCell avait publié les détails du protocole d'étude sur clinicaltrials.gov et a confirmé le lancement du recrutement des participants. Cette étude de Phase 3 vise à évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement.

Le seul LAI olanzapine existant a reçu un avertissement de la FDA (« black box warning ») pour un risque de PDSS (syndrome de délire/sédation post injection) qui limite son utilisation. En cas de résultats favorables et à condition de l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché, mdc- TJK pourrait être le premier traitement injectable à action prolongée d'olanzapine présentant un profil d'innocuité favorable et pourrait créer un nouveau marché en proposant une nouvelle alternative aux traitements oraux traditionnels en permettant une meilleure observance pour les patients.

Le 2 août 2023, Richard Francis, Président Directeur Général de Teva, et Eric Hughes, vice- président exécutif, Global R&D et directeur médical, ont commenté le développement de l'olanzapine injectable à action prolongée à l'occasion de la présentation des résultats du deuxième trimestre 2023 :

Richard Francis a indiqué : « Au sujet de l'olanzapine, j'ai déjà souligné le fait que c'est un marché de 4 milliards de dollars. Si nous parvenons à amener ce produit sur le marché avec un profil de sécurité favorable, je pense que nous avons là une réelle opportunité d'avoir un produit majeur. »

Eric Hughes a complété : « Notre étude de phase 3 Olanzapine recrute très rapidement. […] L'olanzapine sous forme orale représente actuellement 20 % des patients traités, mais moins de 1 % des patients traités par injectable à action prolongée. Et c'est principalement à cause du profil d'innocuité. »

Le 8 novembre 2023, lors de la présentation de ses résultats du troisième trimestre 2023, Teva a annoncé que les données de l'essai de phase 3 en cours sont désormais attendues au second semestre 2024, au lieu de 2025 précédemment.

Le 13 novembre 2023, Teva et Royalty Pharma ont annoncé un accord financier visant à accélérer le développement du programme olanzapine LAI. Il prévoit que Teva reçoive jusqu'à 125 millions de dollars de financement R&D de Royalty Pharma pour accélérer le développement de mdc-TJK.

Fondé en 1996, Royalty Pharma est le plus grand acquéreur de royalties pharmaceutiques et l'un des principaux investisseurs dans l'innovation biopharmaceutique. Son portefeuille actuel comprend des royalties sur plus de 35 produits, dont de nombreux blockbusters, et compte 12 candidats-médicaments en phase de développement.

Suite à cet accord Teva reste pleinement en charge du développement et de la commercialisation de l'olanzapine LAI au niveau mondial. L'accord n'affecte en rien les revenus futurs auxquels MedinCell pourrait prétendre dans le cadre du contrat avec Teva qui couvre le produit mdc-TJK :

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