Enanta Pharmaceuticals, Inc. a annoncé de nouvelles données soutenant le potentiel de l'EDP-235 pour le traitement du COVID-19, qui seront présentées lors de la 36e Conférence internationale sur la recherche antivirale (ICAR) qui se tiendra du 13 au 17 mars 2023 au Centre de Congrès de Lyon, à Lyon, en France. La société fera une présentation orale et trois présentations par affiches, mettant en valeur le potentiel de l'EDP-235 et le leadership d'Enanta dans le développement de petites molécules pour le traitement des infections respiratoires virales. Les données de phase 1 présentées continuent de mettre en évidence le profil prometteur de l'EDP-235 en termes de sécurité, de tolérabilité et de pharmacocinétique, et les données précliniques démontrent la capacité de l'EDP-235 à supprimer la réplication et la transmission virales dans un modèle animal.

D'autres données précliniques montrent la pénétration ciblée de l'EDP-235 dans les tissus et son potentiel à atténuer le rebond chez les patients de COVID-19. Une quatrième présentation porte sur un criblage à haut débit visant à identifier des inhibiteurs non nucléosidiques de l'ARN polymérase dépendante de l'ARN. EDP-235 est actuellement évalué dans SPRINT, une étude de phase 2 menée auprès d'adultes symptomatiques non hospitalisés atteints d'une forme légère ou modérée de COVID-19, et les données devraient être disponibles en mai 2023.

L'activité antivirale de l'EDP-235 a été évaluée dans un modèle de furet d'infection et de transmission aiguë du SRAS-CoV-2. Le traitement thérapeutique des animaux infectés par l'EDP-235 à partir de 12 heures après l'infection par le SRAS-CoV-2 a entraîné une réduction rapide et soutenue du titre du virus vivant et de l'ARN viral dans les échantillons de lavage nasal. Seuls les animaux traités avec le véhicule avaient un virus vivant détectable dans les cornets nasaux quatre jours après l'infection, ce qui démontre une inhibition complète de la réplication virale par les deux schémas posologiques d'EDP-235.

De plus, les expositions au EDP-235 chez les furets étaient comparables aux expositions plasmatiques au EDP-235 en phase clinique annoncées précédemment, ce qui représente de forts multiples par rapport à l'EC90. Pour évaluer l'impact du traitement par EDP-235 sur la transmission du SRAS-CoV-2, des animaux sources infectés ont été hébergés avec des animaux contacts non infectés 60 heures après l'infection. Le virus vivant a pu être récupéré dans les lavages nasaux des animaux de contact hébergés avec des animaux sources traités au véhicule à partir de 12 heures après le cohébergement.

En revanche, l'ARN viral et le virus vivant étaient indétectables dans les échantillons de lavage nasal et de turbinat nasal terminal des furets de contact hébergés avec des animaux infectés traités à l'EDP-235. Collectivement, ces données confirment la capacité de l'EDP-235 à réduire la transmission domestique. L'EDP-235 a été évalué dans une étude de phase 1, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (PBO), afin d'évaluer sa sécurité et son profil pharmacocinétique lors de l'administration d'une dose unique ascendante (SAD), d'une dose multiple ascendante (MAD) et de cohortes d'effets alimentaires chez des sujets en bonne santé.

Au total, 72 sujets ont été randomisés. Quarante sujets ont été inclus dans cinq cohortes SAD et trente-deux sujets ont été inclus dans quatre cohortes MAD administrées pendant sept jours. L'EDP-235 était généralement sûr et bien toléré chez les sujets sains.

Trois interruptions de traitement dans le cadre de la DAM ont été causées par un mal de tête modéré dans la cohorte à jeun de 400 mg, un mal de tête grave dans la cohorte à jeun de 800 mg et une élévation de l'ALT de grade 3 et de l'AST de grade 2 dans la cohorte à jeun de 800 mg. Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves liés au traitement. La pharmacocinétique linéaire a justifié l'administration d'une dose quotidienne unique, avec de forts multiples au-dessus de la CE90 sans qu'il soit nécessaire de renforcer le ritonavir.

Dans la phase SAD, l'exposition à l'EDP-235 a augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose, jusqu'à 800 mg. La pharmacocinétique plasmatique de la cohorte nourrie à 200 mg a indiqué un effet alimentaire quadruple. La moyenne géométrique du t1/2 était de 13 à 18 heures pour toute la gamme de doses, ce qui permet d'envisager une administration une fois par jour.

Dans la phase MAD, l'exposition à l'EDP-235 a augmenté avec des doses multiples croissantes de manière approximativement proportionnelle à la dose, jusqu'à 400 mg. L'état d'équilibre a été atteint 48 heures après la première dose et le t1/2 moyen géométrique a varié de 13 à 22 heures. L'EDP-235 administré une fois par jour pendant sept jours a entraîné des concentrations de C24 à l'état d'équilibre jusqu'à 13 fois supérieures à la CE90 ajustée aux protéines, déterminée dans les cellules Vero E6 infectées par la lignée Omicron.

Ces données soutiennent la poursuite de l'évaluation de l'EDP-235, qui fait actuellement l'objet d'un essai clinique de phase 2 chez des adultes non hospitalisés atteints d'une infection légère ou modérée par le COVID-19. La pénétration de l'EDP-235 dans les tissus cibles a été comparée à celle du nirmatrelvir dans des cellules humaines et des espèces précliniques infectées par le SARS-CoV-2. L'absorption intracellulaire de l'EDP-235 a été testée côte à côte avec le nirmatrelvir dans des cellules humaines. Les rapports entre les concentrations intracellulaires et extracellulaires d'EDP-235 étaient de 8,7 dans les poumons humains, 9,9 dans les myocytes cardiaques, 11,3 dans les glandes salivaires, 18,0 dans les reins et 33,6 dans les adipocytes.

En revanche, le nirmatrelvir présentait des rapports de 0,6 à 1,2 dans ces cellules humaines. L'EDP-235 a montré une exposition plasmatique favorable chez le rat de 19,0 µg-hr/mL, alors que le nirmatrelvir a eu une exposition plasmatique significativement plus faible chez le rat de 4,9 µg-hr/mL. Conformément aux observations in vitro, l'EDP-235 a montré une excellente exposition des tissus cibles chez les rats avec des rapports tissu/plasma de 4,1 dans les poumons, 4,7 dans le cœur, 6,5 dans les glandes salivaires, 6,3 dans les reins et 23,0 dans les tissus adipeux, alors que le nirmatrelvir présentait des rapports correspondants de 0,8, 0,9, 0,8, 1,2 et 0,6 dans ces tissus.

Ces données démontrent une distribution et une pénétration tissulaires plus ciblées, permettant à l'EDP-235 d'atteindre les sites de réservoirs viraux potentiels, ce qui pourrait contribuer à minimiser le rebond viral chez les patients atteints de COVID-19. Les approches pour le développement de petites molécules antivirales incluent le ciblage de protéines non structurelles telles que les protéases 3CL pro et PLpro, nsp13, nsp14, nsp16, et l'ARN polymérase ARN-dépendante (RdRp). Le remdesivir, un analogue nucléosidique ciblant la RdRp du SARS-CoV-2, a été utilisé avec succès pour le traitement des patients hospitalisés ou à haut risque atteints de COVID-19, mais son utilité est limitée par la voie d'administration intraveineuse.

Un criblage à haut débit a été réalisé pour identifier des inhibiteurs non nucléosidiques de la RdRp, qui pourraient être des compléments utiles à l'arsenal de traitement du SRAS-CoV-2. Un essai biochimique a été mis au point dans lequel la RdRp recombinante purifiée, composée de nsp12, nsp7 et nsp8, allonge une amorce dans une paire amorce/template recuite et incorpore un analogue fluorescent de l'UTP, libérant le fluorophore. Après une contre-vérification visant à éliminer les intercalateurs d'ARN, les cyclateurs redox et les composés présentant des propriétés de chimie médicinale indésirables, 15 composés issus de 11 familles structurelles et présentant des concentrations inhibitrices semi-maximales (IC50) < 10 µM ont été sélectionnés pour les études sur le mécanisme d'inhibition.

Aucun des composés n'était un inhibiteur compétitif de l'ARN ou du NTP. Les tests biochimiques et la chromatographie d'exclusion de taille analytique ont montré que 11 composés perturbaient les interactions protéine-protéine nsp12-nsp8. L'analyse par nanofluorimétrie à balayage différentiel suggère que cinq composés ciblent directement nsp12.

Ce criblage à haut débit a permis d'identifier de multiples inhibiteurs non nucléosidiques de la RdRp du SARS-CoV-2, structurellement diversifiés, comme points de départ potentiels pour l'optimisation des résultats.