Ipsen : Exelixis COSMIC-311 ASCO – 7 Juin 2021.pdf

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Exelixis et Ipsen présentent lors de la réunion de l'ASCO 2021 les résultats détaillés de l'étude de Phase III

évaluant le cabozantinib chez des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié

• De nouvelles découvertes ont démontré que le bénéfice significatif en termes de survie sans progression observé dans la population en intention de traitement, était également cohérent dans tous les sous-

groupes -

• Les résultats de l'étude COSMIC-311 ont servi de base pour la nouvelle demande d'autorisation
  déposée par Exelixis auprès des autorités réglementaires américaines (FDA) -

- Les données paraîtront dans la prochaine édition de la revue The Lancet Oncology -

ALAMEDA (Californie) et PARIS - 7 juin 2021 -Exelixis, Inc.(NASDAQ : EXEL) et Ipsen (Euronext:IPN ; ADR : IPSEY) présentent les résultats détaillés de l'étude pivotale de Phase III COSMIC-311 évaluant le cabozantinib chez des patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié (DTC) réfractaire à l'iode radioactif et précédemment traité. Les résultats de l'étude, qui a atteint le critère d'évaluation principal - l'amélioration significative de la survie sans progression (SSP) - à l'issue d'une revue en aveugle par un comité de radiologie indépendant (BIRC), paraîtront dans la revue The Lancet Oncology et ont été soumises aux autorités réglementaires américaines (FDA). Les données seront exposées lors de la Présentation orale d'abstracts (Oral Abstract Session) sur les cancers de la tête et du cou le lundi 7 juin à 20h45 CEST lors de la réunion annuelle 2021 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) (abstract #6001).

• Face à la progression de la maladie sous traitement anti-VEGFR, les patients atteints d'un cancer de la thyroïde différencié réfractaire à l'iode radioactif ne disposent actuellement d'aucun traitement de référence. Les résultats favorables de l'étude COSMIC-311 constituent en cela une avancée clinique importante pour cette communauté qui a tant besoin de nouvelles options thérapeutiques, » a déclaré Marcia S. Brose, MD,

Ph.D., Professeure titulaire de la chaire d'oto-rhino-laryngologie en chirurgie de la tête et du cou, Directrice du Center for Rare Cancers and Personalized Therapy au Abramson Cancer Center de l'Université de Pennsylvanie, et investigatrice principale de l'étude COSMIC-311. « L'amélioration significative de la survie sans progression et les tendances favorables observées en termes de survie globale suggèrent que le cabozantinib pourrait bien devenir une nouvelle option importante pour ces patients. »

Les résultats de l'étude COSMIC-311 ont servi de base pour la nouvelle demande d'autorisation déposée par Exelixis auprès des autorités réglementaires américaines (FDA) visant à étendre l'indication de CABOMETYX chez les patients âgés de 12 ans et plus, atteints d'un DTC ayant progressé après un traitement antérieur et réfractaire à l'iode radioactif (dans le cas où le traitement par iode radioactif était préconisé).

Comme annoncé précédemment, lors d'une analyse intermédiaire prévue, le cabozantinib a démontré une réduction significative du risque de progression de la maladie ou de décès, de 78 % par rapport au placebo (rapport de risque [HR] 0,22 ; Intervalle de confiance 96 % [IC] : 0,13-0,36 ; P<0,0001) dans la population en intention de traitement (ITT). Sur une période de suivi médiane de 6,2 mois, la SSP médiane n'a pas été atteinte (IC 96 % : 5,7 mois-non estimable) chez les patients traités par cabozantinib et était de 1,9 mois (IC 96 % : 1,8-3,6 mois) chez les patients recevant un placebo. Les données présentées lors de la réunion annuelle de l'ASCO 2021 démontrent que les HR pour la SSP étaient systématiquement en faveur du cabozantinib par rapport au placebo pour des sous-groupes prédéfinis, y compris chez les patients âgés de

• 65 ans par rapport aux patients âgés de plus de 65 ans ; avec un traitement antérieur par lenvatinib (oui vs non) et plusieurs traitements antérieurs ciblant le récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) (1 vs 2).

Les résultats du co-critère principal - le taux de réponse objective (ORR) - chez les 100 premiers patients randomisés après six mois sont en faveur du cabozantinib à 15 % contre 0 % pour le placebo bien que cette différence ne soit pas significative d'un point de vue statistique (P=0,028). Dans la population ITT, la taille des lésions cibles a réduit pour 76 % d'entre elles chez les patients recevant le cabozantinib contre 29 % chez les patients recevant le placebo. La survie globale médiane n'a été atteinte dans aucun des groupes de traitement, mais le cabozantinib a produit des résultats plus favorables (HR 0,54 ; IC 95 % : 0,27-1,11).

Le profil d'innocuité était cohérent avec celui précédemment observé pour le cabozantinib et les événements indésirables (EI) ont été gérés avec des modifications de dose. Le taux d'arrêt du traitement en raison d'EI survenus sous traitement était de 5 % pour le cabozantinib contre 0 % pour le placebo. Les EI de grade 3 ou 4 les plus courants survenus sous cabozantinib (≥5 %), toutes causalités confondues, étaient l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (10 %), l'hypertension (9 %), la fatigue (8 %), la diarrhée (7 %) et l'hypocalcémie (7 % ). Aucun décès lié au traitement n'a été observé par les investigateurs.

En février 2021, les autorités réglementaires américaines (FDA) ont accordé la désignation de « Breakthrough Therapy » au cabozantinib comme traitement potentiel chez les patients atteints d'un DTC ayant progressé après un traitement antérieur et qui est réfractaire à l'iode radioactif (dans le cas où le traitement par iode radioactif était préconisé).

• Nous sommes ravis de présenter plus en détail les résultats de l'étude COSMIC-311 à la suite de nos précédentes annonces dans lesquelles nous révélions que l'étude avait atteint son critère d'évaluation principal, la SSP, et que nous avions reçu la désignation de "Breakthrough Therapy" pour le cabozantinib plus tôt cette année, » a déclaré Gisela Schwab, MD, Présidente, Développement de produits et Affaires médicales, et Chief Medical Officer, Exelixis. « La soumission de notre demande d'autorisation aux autorités réglementaires américaines pour CABOMETYX est une étape majeure pour répondre dès que possible au besoin thérapeutique urgent de cette communauté de patients. »

• Les résultats de l'étude de Phase III COSMIC-311 étaient très attendus compte tenu de la durée de survie actuelle des personnes vivant avec cette forme rare de cancer de la thyroïde différencié, de trois à cinq ans seulement après la détection de lésions métastatiques, » a déclaré Howard. Mayer, MD, Vice-Présidentexécutif, Directeur de la Recherche et du Développement, Ipsen. « Nous nous réjouissons de partager ces données lors de la réunion de l'ASCO avec Exelixis et de souligner ainsi notre engagement continu à explorer plus avant le potentiel du cabozantinib dans plusieurs variétés de cancers difficiles à traiter. Nous sommes impatients de travailler avec les autorités réglementaires de nos territoires respectifs pour apporter une nouvelle option de traitement significative à une population de patients ayant un besoin critique. »

À propos de l'étude COSMIC-311

COSMIC-311 est une étude pivotale de Phase III internationale, multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, qui visait à recruter environ 300 patients sur plus 150 sites dans le monde Les patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir soit le cabozantinib 60 mg, soit un placebo une fois par jour. Les co-critères principaux sont la SSP et l'ORR, tous deux évalués par le BIRC. Les patients randomisés dans le groupe placebo étaient autorisés à passer au cabozantinib en phase ouverte après une progression de la maladie confirmée par le BIRC. Exelixis est sponsor de l'étude COSMIC-311 et Ipsen co-finance l'étude. Pour en savoir plus sur cette étude, consultez le site ClinicalTrials.gov.

À propos du cancer de la thyroïde différencié

Environ 44 000 nouveaux cas de cancer de la thyroïde seront diagnostiqués aux États-Unis en 2021.1 Près de trois cas sur quatre concerneront des femmes, et la maladie est souvent diagnostiquée à un plus jeune âge que la plupart des autres cancers chez l'adulte2. Les tumeurs cancéreuses de la thyroïde ont des formes différenciées, médullaires ou anaplasiques. Les tumeurs différenciées de la thyroïde représentent environ 90 % des cas2. Il s'agit notamment des cancers papillaire, folliculaire et à cellules de Hürthle2. Le cancer de la thyroïde différencié est généralement traité par chirurgie, suivie d'une ablation du tissu thyroïdien restant par l'iode radioactif, mais environ 5 à 15 % des cas résistent au traitement à l'iode radioactif2,3. Pour ces patients, l'espérance de vie n'est que de trois à cinq ans à partir du moment où les lésions métastatiques sont détectées4,5.

À propos de CABOMETYX® (cabozantinib)

Aux États-Unis, les comprimés de CABOMETYX sont approuvés pour le traitement de patients atteints de carcinome du rein avancé (RCC) ; pour le traitement de patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) antérieurement traités par sorafénib ; et pour le traitement en première ligne des patients atteints de RCC avancé en association avec le nivolumab. Les comprimés CABOMETYX ont également obtenu des approbations réglementaires dans l'Union européenne et dans d'autres pays et régions du monde. En 2016, Exelixis a accordé à Ipsen les droits exclusifs de commercialisation et de développement clinique du cabozantinib hors États-Unis et Japon. En 2017, Exelixis a accordé à Takeda Pharmaceutical Company Limited les droits exclusifs de commercialisation et de poursuite du développement clinique du cabozantinib pour toutes les futures indications au Japon. Exelixis détient les droits exclusifs de développement et de commercialisation du cabozantinib aux États-Unis.

CABOMETYX n'est pas indiqué à ce jour dans le traitement du cancer de la thyroïde différencié.

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI :

Hémorragies : des hémorragies sévères et mortelles ont été observées avec CABOMETYX. L'incidence des événements hémorragiques de grade 3 à 5 était de 5 % chez les patients traités par CABOMETYX dans les études sur le RCC et le CHC. Arrêter le traitement par CABOMETYX en cas d'hémorragies de grade 3 ou 4. Ne pas administrer CABOMETYX aux patients ayant des antécédents d'hémorragies, notamment d'hémoptysie, d'hématémèse ou de méléna).

Perforations et fistules : des fistules, parfois mortelles, ont été observées chez 1 % des patients traités par CABOMETYX. Des perforations gastro-intestinales (GI), parfois mortelles, ont été observées chez 1 % des patients traités par CABOMETYX. Surveiller que les patients ne présentent pas de signes et symptômes de fistules et de perforations, comme un abcès et une septicémie. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui présentent une fistule de grade 4 ou une perforation gastro-intestinale.

Événements thrombotiques : CABOMETYX augmente le risque d'événements thrombotiques. Des événements thromboemboliques veineux sont survenus chez 7 % des patients traités par CABOMETYX (dont des embolies pulmonaires chez 4 %) et des événements thromboemboliques artériels, chez 2 %. Des événements thrombotiques mortels sont survenus chez des patients traités par CABOMETYX. Arrêter le traitement par CABOMETYX chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle ou veineuse grave nécessitant une intervention médicale.

Hypertension et crise hypertensive : CABOMETYX peut provoquer de l'hypertension, notamment une crise hypertensive. 36 % des patients traités par CABOMETYX ont présenté une hypertension (17 % de grade 3 et moins de 1 % de grade 4). Ne pas instaurer un traitement par CABOMETYX chez des patients dont l'hypertension n'est pas contrôlée. Surveiller régulièrement la tension artérielle pendant le traitement par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX en cas d'hypertension mal contrôlée par une prise en charge médicale ; une fois contrôlée, reprendre à une dose réduite. Interrompre l'administration de CABOMETYX en cas d'hypertension sévère ne pouvant pas être contrôlée par un traitement antihypertenseur ou en cas de crise hypertensive.

Diarrhée : des cas de diarrhée ont été observés chez 63 % des patients traités par CABOMETYX. Une diarrhée de grade 3 a été observée chez 11 % des patients traités par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent une diarrhée intolérable de grade 2, une diarrhée de grade 3 ne pouvant pas être traitée avec des traitements anti-diarrhéiques standard ou une diarrhée de grade 4 jusqu'à amélioration au grade 1 ; reprendre CABOMETYX à une dose réduite.

Érythrodysesthésie palmo-plantaire(PPE) : des cas de PPE ont été observés chez 44 % des patients traités par CABOMETYX. Une PPE de grade 3 a été observée chez 13 % des patients traités par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent une PPE intolérable de grade 2 ou une PPE de grade 3 jusqu'à amélioration au grade 1 ; reprendre CABOMETYX à une dose réduite.

Hépatotoxicité : CABOMETYX en association avec le nivolumab peut provoquer une toxicité hépatique avec des fréquences plus élevées d'augmentation des taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 et 4 par rapport à CABOMETYX en monothérapie.

Surveiller les enzymes hépatiques avant le début du traitement et de façon périodique tout au long du traitement. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance plus fréquente des enzymes hépatiques que lorsque les médicaments sont administrés en monothérapie. En cas d'élévation des enzymes hépatiques, interrompre CABOMETYX et le nivolumab et envisager l'administration de corticostéroïdes.

Une augmentation des taux d'ALAT ou d'ASAT de grades 3 et 4 a été observée chez 11 % des patients recevant CABOMETYX en association avec le nivolumab. Des taux d'ALAT ou d'ASAT correspondant à plus de 3 fois la limite supérieure des valeurs usuelles (grade ≥ 2) ont été rapportés chez 83 patients, et 23 d'entre eux (28 %) ont reçu des corticostéroïdes systémiques ; 74 de ces patients (89 %) ont connu une résolution complète à un grade 0 ou 1. Parmi les 44 patients présentant une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade ≥ 2 et pour qui le traitement a été réintroduit avec CABOMETYX (n=9) ou nivolumab (n=11) en monothérapie ou avec les deux médicaments associés (n=24), une augmentation du taux d'ALAT ou d'ASAT de grade ≥ 2 a de nouveau été observée chez 2 patients recevant CABOMETYX, 2 patients recevant le nivolumab et 7 patients recevant à la fois CABOMETYX et le nivolumab.

Insuffisance surrénalienne : CABOMETYX en association avec le nivolumab peut provoquer une insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire. En cas d'insuffisance surrénalienne de grade 2 ou supérieur, un traitement symptomatique doit être initié, y compris un traitement substitutif en hormone comme indiqué cliniquement. Suspendre CABOMETYX et/ou le nivolumab en fonction de la gravité des symptômes.

Chez les patients atteints d'un RCC et ayant reçu CABOMETYX en association avec le nivolumab, 4,7 % (15/320) d'entre eux ont présenté une insuffisance surrénalienne, y compris des effets indésirables de grade 3 (2,2 %) et de grade 2 (1,9 %). L'insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt définitif de CABOMETYX avec le nivolumab chez 0,9 % des patients et à la suspension de CABOMETYX avec le nivolumab chez 2,8 % des patients atteints de RCC.

Environ 80 % (12/15) des patients atteints d'insuffisance surrénalienne ont reçu un traitement substitutif en hormone, y compris des corticostéroïdes systémiques. L'insuffisance surrénalienne était résolue chez 27 % (n=4) des 15 patients. Sur les 9 patients chez lesquels CABOMETYX en association avec le nivolumab a été suspendu pour cause d'insuffisance surrénalienne, 6 ont repris le traitement après une amélioration des symptômes ; parmi ceux-ci, tous (n= 6) ont reçu un traitement substitutif en hormone et 2 ont rapporté une récidive d'insuffisance surrénalienne.

Protéinurie : des cas de protéinurie ont été observés chez 7 % des patients traités par CABOMETYX. Surveiller régulièrement le taux de protéines dans les urines pendant le traitement par CABOMETYX. Interrompre l'administration de CABOMETYX chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ) : des cas d'ONJ ont été observés chez moins de 1 % des patients traités

par CABOMETYX. En cas d'ONJ, les symptômes suivants peuvent apparaître : douleurs dans la mâchoire, ostéomyélite, ostéite, érosion osseuse, infection dentaire ou parodontale, mal de dents, ulcération ou érosion gingivale, douleurs persistantes de la mâchoire ou ralentissement de la cicatrisation de la bouche ou de la mâchoire après une chirurgie dentaire. Procéder à un examen bucco-dentaire avant d'instaurer un traitement par CABOMETYX et régulièrement pendant le traitement. Conseiller aux patients de bonnes pratiques d'hygiène bucco-dentaire. Interrompre l'administration de CABOMETYX au moins 3 semaines avant une chirurgie dentaire ou des procédures dentaires invasives programmées, si possible. Interrompre l'administration de CABOMETYX en cas d'ONJ et jusqu'à sa guérison complète.

Complications de la cicatrisation : des complications de la cicatrisation des plaies sont survenues avec CABOMETYX. Suspendre CABOMETYX pendant au moins 3 semaines avant la chirurgie élective. Ne pas administrer CABOMETYX pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à ce qu'une cicatrisation adéquate de la plaie ait été constatée. L'innocuité de la reprise de CABOMETYX après résolution des complications de la cicatrisation n'a pas été établie.

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