Lors de la réunion annuelle de l'AACR en 2022, Repare Therapeutics Inc. a présenté des données mises à jour de son essai clinique de phase 1/2 TRESR (Treatment Enabled by SNIPRx) en cours sur le RP-3500, un inhibiteur oral puissant et sélectif à petite molécule de l'ATR (Ataxia-Telangiectasia and Rad3-related protein kinase) pour le traitement des tumeurs solides présentant des altérations génomiques létales synthétiques spécifiques, notamment celles du gène ATM (Ataxia-Telangiectasia mutated kinase). Les données ont été présentées lors du congrès annuel de l'AACR dans le cadre d'une présentation orale intitulée “Déterminants génomiques et pathologiques de la réponse au RP-3500, un inhibiteur de l'ataxie télangiectasie et du gène Rad3, chez les patients présentant des tumeurs mutantes avec perte de fonction de réparation des dommages à l'ADN dans l'essai de phase 1/2 TRESR” ; (numéro de résumé CT030). Principaux résultats initiaux de l'étude de phase 1/2 TRESR : TRESR est une première étude de phase 1/2 ouverte, multicentrique et à doses croissantes chez l'homme, conçue pour établir la dose recommandée de phase 2 (RP2D) et le calendrier, évaluer la sécurité et la pharmacocinétique et identifier l'activité antitumorale préliminaire associée à RP-3500, administré seul et en association avec le talazoparib.

L'étude a également examiné les réponses des biomarqueurs et leur relation avec la réponse au traitement par RP-3500. La présentation orale décrivait les résultats de la phase 1 (module 1) en monothérapie chez 120 patients, dont 99 étaient évaluables pour l'efficacité, y compris 95 patients à la dose de 160 mg de RP-3500 et au schéma de prise hebdomadaire de 3 jours sur 4, et reflétant une date limite de données fixée au 14 février 2022. Les principaux points saillants des données présentées lors de la réunion annuelle de l'AACR 2022 sont les suivants : La monothérapie par RP-3500 continue de sembler sûre et bien tolérée.

Comme prévu, l'anémie de grade 1-2 était l'événement indésirable lié au traitement le plus fréquent et bien contrôlé chez les patients. Seuls 24,2 % de tous les patients du schéma 3 jours sur 4 jours sans traitement ont présenté une anémie de grade 3, et aucun de grade 4. La monothérapie par RP-3500 a entraîné un bénéfice clinique durable pour tous les types de tumeurs et toutes les altérations génomiques.

Le taux de bénéfice clinique (CBR) global pour tous les patients était de 43%, et de 47% chez les patients après échec d'un inhibiteur PARP (PARPi). Des résultats prometteurs ont été observés en particulier chez les patients atteints d'un cancer de l'ovaire avancé (n = 20). 90 % des patients évalués avaient déjà subi un échec de PARPi, et 85 % des patients évalués étaient résistants au platine.

Chez ces patientes, la réponse globale (RB) était de 25%, dont une réponse complète (RC), trois réponses partielles (RP) selon les critères RECIST 1.1, et une réponse durable et continue au CA125. La RC était de 75 % et la survie médiane sans progression (mPFS) était de 35 semaines. Un bénéfice clinique a également été observé chez les patients dont les tumeurs présentaient des altérations génomiques BRCA1 et BRCA2, comme prédit par SNIPRx.

Chez les patients présentant des tumeurs mutées BRCA1/2 (n = 37), le TRO était de 14 % et comprenait deux patients atteints de cancer de l'ovaire et un patient atteint de cancer du sein, de carcinome épidermoïde de la tête et du cou et de mélanome. Le TRC était de 43 % avec une SSPm de 15 semaines dans la population BRCA1/2 ; chez les patients présentant spécifiquement des mutations BRCA1, le TRC était de 48 %. Chez les patients atteints de tumeurs à perte de fonction ATM (LOF) (n = 34), le TRC était de 9 %, dont une réponse confirmée/non confirmée selon RECIST 1.1 et deux réponses à l'antigène spécifique de la prostate (cPSA).

Le TRC chez les patients avec ATM LOF était de 44 %, avec une SSPM de 17 semaines. De nouvelles données de séquençage ont démontré que la LOF du gène biallelic, un biomarqueur émergent pour les thérapies létales synthétiques, peut potentiellement être exploité pour enrichir davantage les patients les plus susceptibles de bénéficier du RP-3500. Le CBR des patients présentant une LOF biallelic était significativement plus élevé (47%) par rapport au CBR des patients présentant des tumeurs non-biallelic (15%).