Repare Therapeutics Inc. a annoncé que la kinase polo-like 4 (PLK4) était la cible de son programme de développement RP-1664 et a présenté des données précliniques complètes pour RP-1664 et l'inhibiteur de Pol ? de la société, RP-3467. RP-1664 est un inhibiteur oral sélectif de PLK4, premier de sa catégorie, qui est synthétiquement létal en cas d'amplification ou de surexpression de TRIM37 dans les tumeurs solides.

Les tumeurs dépendent de PLK4 pour leur survie en présence de niveaux élevés de TRIM37. Les études précliniques démontrent que le RP-1664 entraîne une létalité synthétique puissante dans les modèles de tumeurs à fort taux de TRIM37, à la fois in vitro et in vivo. Un taux élevé de TRIM37 est une caractéristique que l'on retrouve dans toute une série de tumeurs solides et dans presque tous les neuroblastomes de haut grade.

RP-3467 est un inhibiteur potentiel de l'ADN polymérase thêta, ou Pol ? Pol ? est une cible synthétique létale associée aux tumeurs à déficit de recombinaison homologue (HRD), y compris celles présentant des mutations BRCA1/2 ou d'autres altérations génomiques.

Les données suggèrent que le RP-3467 agit en synergie avec les thérapies qui entraînent des cassures de l'ADN double brin, telles que l'inhibition de la PARP, la thérapie par radioligands et de multiples chimiothérapies et conjugués anticorps-médicament (ADC). En outre, les données initiales suggèrent que l'inhibition de la Pol ? peut interférer avec les mécanismes centraux du développement de la résistance à la PARPi.

Faits saillants du RP-1664 : RP-1664 est un inhibiteur de PLK4 très puissant, sélectif et biodisponible qui est synthétiquement létal avec le gain de fonction TRIM37. Le RP-1664 a démontré une activité monothérapeutique robuste et dose-dépendante dans de multiples modèles précliniques à forte teneur en TRIM37 dans une variété de types de tumeurs, y compris le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) et le neuroblastome. La Société prévoit d'initier une étude de phase 1 à dose croissante de RP-1664 chez des patients adultes et adolescents atteints de tumeurs solides TRIM37-high au cours du premier semestre 2024.

Faits saillants des données sur le RP-3467 : RP-3467 est un inhibiteur très puissant et sélectif du domaine de l'hélicase Pol ? Le RP-3467 démontre une synergie avec l'activité des inhibiteurs de PARP, ce qui entraîne des régressions tumorales durables et complètes dans plusieurs modèles précliniques.

Les études précliniques montrent également un potentiel de combinaison avec de multiples autres modalités, y compris la RLT, la chimiothérapie et les ADC. La société prévoit de lancer un essai clinique de recherche de dosage de phase 1 du RP-3467 au cours du second semestre 2024.