Vaccinex, Inc. présentera, lors de deux prochaines conférences médicales, des résultats novateurs concernant son produit phare, le pepinemab, qui ont des implications pour le traitement de la maladie d'Alzheimer et d'autres maladies neurodégénératives à évolution lente, ainsi que pour l'immunothérapie du cancer. Les résultats de l'essai de phase 2 SIGNAL suggèrent que le pepinemab est le premier agent thérapeutique qui semble avoir le potentiel de prévenir le déclin de l'activité métabolique du cerveau et de ralentir ou d'arrêter le déclin cognitif dans la maladie de Huntington (MH) [1], une maladie neurodégénérative orpheline à progression lente qui présente de nombreuses similitudes pathologiques avec la maladie d'Alzheimer (MA), beaucoup plus répandue. Encouragé par ces résultats, une étude distincte, randomisée, de phase 1/2a dans la MA est en cours et le dernier patient devrait terminer les 12 mois de traitement prévus au début du mois de juin 2024.

Le pepinemab en association avec un inhibiteur de point de contrôle est, à notre connaissance, le premier traitement qui a montré le potentiel d'induire la formation de structures lymphoïdes dans les tumeurs qui favorisent des réponses immunitaires efficaces et sont connues pour être associées à de meilleurs résultats dans le cancer de la tête et du cou. Les résultats cliniques indiquent un doublement approximatif des réponses objectives (ORR) et de la survie sans progression (PFS) par rapport aux résultats historiques avec la monothérapie checkpoint chez les patients avec des tumeurs difficiles à traiter qui expriment de faibles niveaux de PD-L1 (CPS < 20). Vaccinex a terminé le recrutement de l'étude de phase 1/2a randomisée et en double aveugle SIGNAL-AD pour la maladie d'Alzheimer précoce en mai 2023.

Le dernier patient devrait terminer les 12 mois de traitement prévus début juin 2024, date à laquelle la base de données sera verrouillée et les résultats analysés. Les principaux critères d'évaluation comprennent l'activité métabolique du cerveau ainsi que des mesures de la cognition spécifiques à la maladie d'Alzheimer (CDR-SB, ADAS-Cog13) qui ont été reconnues comme cliniquement significatives par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Les investisseurs sont conscients de l'enthousiasme récent suscité par l'approbation par la FDA du médicament Leqembi (lecanemab) d'Eisai et de Biogen, le premier anticorps anti-Aß amyloïde pour le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Un deuxième médicament de ce type, le donanemab, produit par Eli Lilly, a présenté des données équivalentes et pourrait être approuvé par la FDA avant la fin de l'année. Le consensus clinique est que Leqembi et le donanemab apportent un bénéfice modeste mais réel aux patients à un stade très précoce de la maladie. Les effets secondaires courants associés à ces médicaments comprennent toutefois une réaction inflammatoire et hémorragique dans le cerveau, appelée ARIA.

Bien que cette réaction se résorbe souvent d'elle-même, elle s'est avérée mortelle chez un petit pourcentage de patients. Par conséquent, tous les patients traités avec ces médicaments doivent faire l'objet d'un suivi attentif, avec des efforts et des dépenses considérables, afin d'éviter les complications. Il est important de comprendre que le mécanisme d'action du pepinemab est très différent de celui du Leqembi ou du donanemab et que, dans les études cliniques menées à ce jour, il n'a pas été associé à des réponses inflammatoires dans le cerveau.

Nous pensons que l'utilisation du pepinemab pour traiter des maladies neurodégénératives à évolution lente comme la maladie d'Alzheimer a été considérablement réduite par les résultats de l'étude de phase 2 achevée sur la maladie d'Alzheimer. Nous avons eu l'occasion de rencontrer plusieurs grandes sociétés pharmaceutiques. D'après leurs réponses, nous pensons qu'elles ont donné la priorité à l'amélioration des traitements de la maladie d'Alzheimer.

Nous pensons que la prévalence de la maladie d'Alzheimer (6 millions de personnes diagnostiquées aux États-Unis seulement) et les préoccupations actuelles concernant les limites des anticorps anti-Aß amyloïdes rendraient le pepinemab intéressant comme alternative potentielle aux anticorps anti-Aß ou éventuellement en association avec un anti-Aß pour une plus grande efficacité. L'impact potentiel du programme AD sur la valorisation et les ressources financières de Vaccinex en fait le catalyseur le plus important à court terme pour Vaccinex. Au cours des prochains mois, la priorité absolue sera d'achever l'essai SIGNAL-AD, ce qui pourrait permettre de dégager des ressources substantielles pour des initiatives dans le domaine du cancer et d'autres maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer.

L'étude de phase 2 KEYNOTE-B84 (NCT04815720) évalue l'anticorps pepinemab de Vaccinex en association avec la thérapie anti-PD-1 de Merck, KEYTRUDA®, pour l'immunothérapie du carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique. Les résultats d'une analyse intermédiaire planifiée des 36 premiers patients traités dans cette étude ont indiqué que la réponse objective (ORR) pour la population à faible taux de PD-L1, CPS < 20 (N=19), était de 21,1 % (2 CR et 2 PR) et que la survie médiane sans progression (PFS) était de 5,79 mois, ce qui représente environ le double de l'ORR et de la PFS historiques pour la monothérapie des points de contrôle dans cette population [2]. En revanche, dans le sous-groupe CPS =20 (N=17), l'ORR et la PFS de la thérapie combinée étaient similaires à ceux de la monothérapie de point de contrôle historique.

L'amélioration de la réponse au traitement est importante pour les 55% de patients atteints de HNSCC dont les tumeurs sont caractérisées par un CPS < 20. Ces données sont également cohérentes avec une étude antérieure dans laquelle il a été observé que l'association du pepinemab avec l'inhibiteur de PD-L1 BAVENCIO® (avelumab) semblait doubler approximativement l'ORR chez les patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules à faible taux de PD-L1 (NCT03268057). Au vu de ces résultats cliniques, nous avons étudié les modifications de l'environnement immunitaire de la tumeur qui pourraient être corrélées à la réponse au traitement par pepinemab en analysant les biopsies tumorales pré-traitement et en cours de traitement prélevées dans le cadre de l'étude KEYNOTE-B84.

Les résultats indiquent que le traitement par pepinemab en association avec KEYTRUDA semble induire la formation d'agrégats lymphoïdes hautement organisés dans la tumeur des patients dont la maladie est contrôlée (réponse complète plus réponse partielle plus maladie stable). Ces agrégats sont caractérisés par une forte densité de cellules B, de cellules dendritiques présentatrices d'antigènes et de cellules T activées ; en outre, l'augmentation du nombre d'agrégats induite par le traitement est en corrélation avec le contrôle de la maladie et avec la survie sans progression. Images représentatives de biopsies réalisées après 5 semaines de traitement.

À gauche : biopsie d'un patient dont la maladie est stable, la biopsie tumorale contient des agrégats immunitaires hautement organisés, composés de cellules présentatrices d'antigènes à haute densité et de lymphocytes T. À droite : biopsie d'un patient dont la maladie est en progression. À droite : chez un patient atteint d'une maladie progressive, les cellules immunitaires de la biopsie tumorale sont désorganisées et comprennent des niveaux relativement élevés de cellules T régulatrices inhibitrices (Treg), mais relativement peu de cellules présentatrices d'antigènes (lymphocytes B, DC). Les patients qui obtiennent un bénéfice clinique (contrôle de la maladie) pendant le traitement par pepinemab et KEYTRUDA présentent une fréquence plus élevée d'agrégats immunitaires matures avec une forte densité de cellules B dans leur biopsie en cours de traitement par rapport à leurs biopsies avant traitement, p < 0,0001.

Cette différence n'est pas observée dans les biopsies en cours de traitement et les biopsies avant traitement des patients dont le cancer progresse rapidement. ANOVA à sens unique, < 0,0001 ; ns = non significatif, p=0,05. Les agrégats immunitaires sont en corrélation avec la SSP.

Les biopsies de patients en cours de traitement présentant des agrégats de cellules B sont en corrélation positive avec une survie sans progression plus longue. Analyse de survie Log Rank, p= 0,0056.