CONVOCATION A L'ASSEMBLEE GENERALE MIXTE

DU 11 JUIN 2019

GENSIGHT BIOLOGICS

Société Anonyme au capital de 718 113,53 Euros 74 rue du Faubourg Saint Antoine 75012 Paris 751 164 757 RCS Paris

Sommaire

EXPOSE SOMMAIRE DE LA SITUATION ..................................................................................................

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ORDRE DU JOUR .....................................................................................................................................

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TEXTE DES PROJETS DE RESOLUTIONS .................................................................................................

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RAPPORT DU CONSEIL D'ADMINISTRATION A L'ASSEMBLEE GENERALE MIXTE DU 11 JUIN 2019 ...

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PARTICIPER A L'ASSEMBLEE GENERALE ...............................................................................................

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DEMANDE D'ENVOI DE DOCUMENTS ET DE RENSEIGNEMENTS COMPLEMENTAIRES......................

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EXPOSE SOMMAIRE DE LA SITUATION

GenSight Biologics S.A. (GenSight Biologics) est une société biopharmaceutique dédiée à la découverte et au développement de thérapies géniques innovantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de la rétine et du système nerveux central. Le portefeuille de recherche de GenSight Biologics s'appuie sur deux plates-formes technologiques : le ciblage mitochondrial (Mitochondrial Targeting Sequence, ou MTS) et l'optogénétique, visant à préserver ou restaurer la vision chez les patients atteints de maladies neurodégénératives de la rétine. Le candidat médicament le plus avancé de GenSight Biologics, GS010, est en Phase III pour le traitement de la neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL), une maladie mitochondriale rare qui conduit à une perte irréversible de la vue chez les adolescents et les jeunes adultes. En utilisant son approche de thérapie génique, les candidats médicaments de GenSight Biologics sont destinés à offrir aux patients une récupération visuelle fonctionnelle durable après une seule injection intra-vitréenne dans chaque œil.

Situation financière

Les produits opérationnels de la Société ont augmenté de 17,4% passant de 3,7 millions d'euros en 2017 à 4,3 millions d'euros en 2018. Ces produits ont été principalement générés par le Crédit Impôt Recherche, qui s'est élevé à 3,7 millions d'euros et 4,3 millions d'euros en 2017 et 2018, respectivement.

Les dépenses de recherche et développement ont augmenté de 55,5% passant de 18,7 millions d'euros en 2017 à 29,0 millions d'euros en 2018. Cette variation significative reflète l'accélération continue des efforts de recherche et développement d'une part, à la fois sur les activités de CMC et de production en anticipation d'un dépôt de dossier réglementaire de GS010 attendu en Europe pour fin 2019, et de développement clinique avec trois études de phase III en cours avec GS010 et une étude de Phase I/II avec GS030, ainsi qu'un paiement d'étape dans le cadre d'une licence pour GS030 relatif à son entrée en Phase I/II en octobre 2018.

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Les frais généraux ont baissé de 14,2% sur la période, représentant 8,2 millions d'euros et 7,0 millions d'euros en 2017 et 2018, respectivement. Cette baisse est principalement liée aux dépenses de personnel, et plus spécifiquement à la diminution des charges sociales et des dépenses non-cash générées par les paiements en actions attribuées au management et aux salariés en 2016 et 2017.

Les frais de vente et marketing ont augmenté de 60,0% sur la période, représentant 0,8 million d'euros et 1,4 millions d'euros en 2017 et 2018, respectivement.

La perte nette de l'exercice 2017 s'élevait à 24,1 millions d'euros contre une perte de 33,5 millions d'euros au titre de 2018. La perte par action (nombre moyen pondéré d'actions en circulation au cours de l'exercice) s'est élevée respectivement à (1,10) et (1,37) euro par action pour les exercices 2017 et 2018, respectivement.

Les flux de trésorerie nets liés aux activités opérationnelles en 2017 et 2018 se sont élevés respectivement à (18,8) millions d'euros et (28,4) millions d'euros, sous l'effet principalement d'une augmentation significative des dépenses opérationnelles partiellement compensée par la baisse des charges non-cashrelatives aux paiements en actions sur la période.

Les flux de trésorerie nets liés aux activités de financement se sont élevés à 20,9 millions d'euros en 2017 et (0,1) million d'euros en 2018, reflétant le produit net de l'augmentation de capital réalisée dans le cadre du placement privé en juin 2017.

Recherche et Développement

Le 10 janvier 2018, Gensight Biologics a annoncé l'autorisation de l'agence réglementaire britannique Medicines and Healthcare Regulatory Agency (MHRA) de démarrer l'étude clinique de phase I/II PIONEER de GS030 chez des patients atteints de rétinopathie pigmentaire (RP). PIONEER est une première étude chez l'homme, multicentrique, ouverte, de recherche de dose, qui vise à évaluer la sécurité et la tolérance de GS030 chez des patients atteints de rétinopathie pigmentaire. GS030 associe une thérapie génique (GS030-DP) administrée via une unique injection intra-vitréenne, et un dispositif optronique de stimulation visuelle (GS030-MD).

Le 3 avril 2018, GenSight Biologics a annoncé les résultats préliminaires de l'essai clinique de phase III REVERSE évaluant la sécurité et l'efficacité d'une unique injection intravitréenne de GS010 (rAAV2/2- ND4) chez 37 sujets atteints de neuropathie optique héréditaire de Leber (NOHL) induite par la mutation 11778-ND4, et dont la perte de vision a débuté entre 6 et 12 mois avant le traitement.

Les résultats préliminaires mettent en évidence le profil favorable de sécurité et de tolérabilité de GS010 et démontrent une amélioration cliniquement significative de +11 lettres ETDRS (-0,218 LogMAR) dans les yeux traités des 37 sujets après 48 semaines de suivi. De manière inattendue, les yeux controlatéraux non traités (traités par injection simulée ou sham) montrent une amélioration similaire de +11 lettres ETDRS (-0,211 LogMAR). En raison de cette amélioration des yeux non traités, l'essai n'a pas atteint son critère d'évaluation principal, défini comme une différence d'amélioration de l'acuité visuelle entre les yeux traités par GS010 et les yeux non traités après 48 semaines de suivi.

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Le critère d'évaluation secondaire de variation du volume maculaire des cellules ganglionnaires de la rétine mesuré après 48 semaines a montré une différence statistiquement significative (p = 0,0189) entre tous les yeux traités par GS010 et tous les yeux non traités, les yeux non traités perdant 0,038 mm3 de volume des cellules ganglionnaires maculaires alors que les yeux traités ont conservé leur volume de cellules ganglionnaires (-0,003 mm3).

Le critère d'évaluation secondaire de variation d'épaisseur du quadrant temporal et du faisceau papillomaculaire de la couche de fibres nerveuses rétiniennes après 48 semaines a montré une différence statistiquement significative (p = 0,0359) entre tous les yeux traités par GS010 et tous les yeux non traités, les yeux non traités présentant une perte de 3,4 μm alors que les yeux traités présentaient une perte limitée de 0,6 μm.

Le 12 juin 2018, GenSight Biologics a annoncé des résultats supplémentaires de l'étude clinique de phase III REVERSE.

Des analyses complémentaires montrent que, malgré que certains critères d'évaluation secondaires n'aient pas montré de différence significative, la sensibilité aux contrastes, telle que déterminée par le test de basse vision de Pelli-Robson, a pratiquement doublé dans les yeux traités par GS010, comparée aux yeux non traités. La sensibilité aux contrastes de départ était plus faible dans les yeux traités par GS010 (0,25 LogCS en moyenne) que dans les yeux non traités (0,35 LogCS en moyenne).

  • la semaine 48, les yeux traités par GS010 avaient gagné en moyenne +0,20 LogCS, tandis que la sensibilité aux contrastes était restée stable dans les yeux non traités (+0,08 LogCS en moyenne).

Par ailleurs, des analyses post hoc ont mis en évidence des tendances suggérant que GS010 pourrait avoir un impact positif important sur l'acuité visuelle chez des patients atteints de la maladie à un stade relativement moins avancé ou moins sévère :

  • Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les patients dont l'acuité visuelle était meilleure au départ (patients « on-chart »). À la semaine 48, parmi les yeux présentant la meilleure acuité (on-chartbest-seeing eyes), les yeux traités par GS010 avaient gagné en moyenne +12 lettres ETDRS (-0,236 LogMAR), contre +4 lettres ETDRS (-0,075 LogMAR) dans les yeux non traités.
  • Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les patients chez qui la perte de vision a débuté depuis moins de 9 mois. Pour 75% des yeux traités par GS010 dont l'acuité visuelle était améliorée à la semaine 48, la perte visuelle était apparue moins de 9 mois avant l'administration du traitement.
  • Les résultats cliniques ont tendance à être meilleurs chez les patients plus jeunes au moment de leur recrutement dans l'étude (< 21 ans).

Le 13 septembre 2018, GenSight Biologics a fait le point sur les parcours clinique et règlementaire de GS010. Le parcours règlementaire révisé intègre les implications de l'étude clinique REVERSE (CLIN03B), dont les résultats clés ont été annoncés en juin 2018. Les résultats inattendus sur la BCVA ont souligné l'importance de collecter plus de données cliniques avant l'analyse prévue à la semaine 96. Par conséquent, GenSight a modifié le plan d'analyse post-hoc de l'étude REVERSE en ajoutant une

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analyse des résultats à la semaine 72 (18 mois). Ces résultats additionnels sont attendus pour le début du 4ème trimestre.

Le 18 octobre 2018, GenSight Biologics a annoncé des résultats additionnels à 72 semaines de l'étude clinique de Phase III REVERSE.

A 72 semaines, une amélioration cliniquement significative de +15 lettres (-0,294 LogMAR) d'acuité visuelle moyenne, comparée à la baseline, a été observée dans les yeux traités par GS010. Une amélioration controlatérale de +12 lettres (-0,246 LogMAR)1 a été observée dans les yeux sham (injection simulée). Cette progression, qui vient confirmer la tendance positive observée à 48 semaines, témoigne d'un bénéfice fonctionnel maintenu pour les sujets de l'étude.

Une amélioration continue de la sensibilité aux contrastes, telle que déterminée par le test de faibles contrastes de Pelli-Robson, a également été observée. A 72 semaines, les yeux traités et sham présentaient un gain moyen de +0,21 LogCS et +0,15 LogCS comparé à la baseline, respectivement. La proportion des yeux traités atteignant une amélioration cliniquement significative d'au moins 0,3 LogCS (45,9%) était statistiquement supérieure à celle des yeux sham (24,3% ; p=0,0047).

Les bénéfices fonctionnels observés sont complétés par la démonstration que GS010 préserve la structure anatomique de la rétine des yeux traités. A 72 semaines, la tomographie haute résolution par cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT) a objectivement démontré la préservation dans le temps de l'anatomie de la rétine affectée dans la NOHL dans les yeux traités. Tout d'abord, le volume maculaire des cellules ganglionnaires a été préservé (+0,000 mm3) dans les yeux traités, alors que les yeux sham se sont détériorés par rapport à leur baseline (-0,044 mm3). La différence était statistiquement significative (p=0,0060). Les yeux traités ont également montré une perte limitée d'épaisseur du quadrant temporal de la couche de fibres nerveuses rétiniennes de -1,6 µm, comparée à une perte de -3,6 µm dans les yeux sham (p=0,0521).

Le 26 octobre 2018, GenSight Biologics a annoncé que le premier sujet de l'étude clinique de Phase I/II, PIONEER, de GS030 a été traité au Moorfields Eye Hospital, Londres, Royaume-Uni. PIONEER est une première étude chez l'homme, multicentrique, ouverte, de recherche de dose, qui vise à évaluer la sécurité et la tolérance de GS030 chez 18 patients atteints de rétinopathie pigmentaire. GS030 associe une thérapie génique (GS030-DP) administrée via une unique injection intra-vitréenne, à un dispositif optronique de stimulation visuelle (GS030-MD).

Le 12 décembre 2018, GenSight Biologics a annoncé que les analyses des données à 72 semaines de son étude clinique de Phase III REVERSE mettent en évidence une amélioration durable du score composite et de sous-scores sélectionnés dans le questionnaire utilisé pour mesurer la perception des patients de leur qualité de vie liée à la vision et de leur capacité à accomplir des activités quotidiennes impactées par la perte d'acuité visuelle.

Il a été demandé aux 37 patients inclus dans l'étude REVERSE de compléter le Questionnaire 25 de fonction visuelle du National Eye Institute (NEI VFQ-25), un outil fiable et validé pour évaluer la qualité de vie liée à la vision, et qui mesure la perception des patients de leur capacité à effectuer des activités quotidiennes nécessitant une bonne acuité visuelle, ainsi que leur sentiment général de bien-être. Le

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La Sté Gensight Biologics SA a publié ce contenu, le 21 mai 2019, et est seule responsable des informations qui y sont renfermées.
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