ORIC Pharmaceuticals, Inc. a présenté trois posters précliniques et une présentation orale préclinique lors de la réunion annuelle 2022 de l'American Cancer Research Association (AACR). ORIC-533 : Inhibiteur de CD73 : ORIC-533 est une petite molécule inhibitrice de CD73 très puissante et biodisponible par voie orale qui a démontré une inhibition plus puissante de l'adénosine dans les études précliniques par rapport à une approche par anticorps et d'autres petites molécules inhibitrices de la voie de l'adénosine et qui est actuellement étudiée dans un essai de phase1b dans le myélome multiple. Présentation orale : Optimisations menant à ORIC-533 : un puissant inhibiteur de CD73 biodisponible par voie orale qui restaure l'immunité anti-tumorale dans des environnements à AMP élevé.

Principaux résultats des présentations : Le profil du candidat cible pour le meilleur inhibiteur CD73 de sa catégorie a été satisfait par ORIC-533 dans les analyses précliniques. Dans un essai ex vivo autologue utilisant des aspirats de moelle osseuse de patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire, l'inhibition de CD73 a stimulé les cellules dendritiques plasmacytoïdes et les cellules T activées. ORIC-533, à plusieurs niveaux de dose, a surmonté la suppression immunitaire et a déclenché une lyse et une mort cellulaire significatives des cellules de myélome multiple dans un essai comprenant le microenvironnement de la moelle osseuse autologue.

Ces résultats démontrent que l'agent unique ORIC-533 inhibe puissamment la voie de l'adénosine, ce qui rétablit l'immunité antitumorale et présente donc un potentiel comme traitement pour les patients atteints de myélome multiple. ORIC-114 : Inhibiteur d'EGFR/HER2 : ORIC-114 est un inhibiteur irréversible, pénétrant le cerveau et biodisponible par voie orale, conçu pour cibler sélectivement EGFR et HER2 avec une puissance élevée contre les mutations d'insertion de l'exon 20. Il est actuellement étudié dans un essai de phase 1b chez des patients atteints de tumeurs solides avancées présentant des altérations de l'exon 20 de EGFR ou de HER2 ou des amplifications de HER2. Principales conclusions de la présentation : L'administration orale d'ORIC-114 a entraîné des régressions tumorales dans un modèle de NSCLC EGFR exon 20, avec une efficacité supérieure à celle du CLN-081 et du BDTX-189.

Des études précliniques supplémentaires ont confirmé la pénétration dans le cerveau et l'exposition libre non liée dans le SNC, ce qui s'est traduit par une plus grande activité antitumorale par rapport au mobocertinib (TAK-788) dans un modèle de CBNPC intracrânien. Ces données confirment que l'ORIC-114 est un inhibiteur puissant, sélectif, irréversible et pénétrant dans le cerveau de l'exon 20 de l'EGFR, et un candidat thérapeutique prometteur, notamment pour les patients atteints de métastases du SNC. Programme d'inhibiteurs de PLK4 : Le programme d'inhibiteurs de PLK4 est un programme thérapeutique à base de petites molécules destiné à s'attaquer à un mécanisme de résistance innée présent dans un sous-ensemble de cancers du sein, plus précisément une interaction létale synthétique de l'inhibition de la polo-like kinase 4 (PLK4) dans les tumeurs portant une amplification de l'ADN TRIM37.

Principales conclusions de la présentation : ORIC a découvert de nouvelles petites molécules inhibitrices de PLK4, puissantes, biodisponibles par voie orale et hautement sélectives, y compris contre les kinases aurora et PLK1-3 étroitement apparentées. L'évaluation de la viabilité cellulaire à travers un panel de lignées cellulaires cancéreuses a révélé que les inhibiteurs hautement sélectifs de PLK4 d'ORIC ont montré une plus grande puissance dans les lignées cellulaires cancéreuses TRIM37 élevées par rapport aux lignées cellulaires TRIM37 faibles. Il est important de noter que la puissance cellulaire dans les cellules cancéreuses à TRIM37 élevé a été sauvée par le knockdown de TRIM37, illustrant que les inhibiteurs sélectifs de PLK4 présentent une létalité synthétique avec l'amplification de TRIM37. L'administration orale d'inhibiteurs PLK4 ORIC a entraîné une forte activité antitumorale des xénogreffes de tumeurs TRIM37 high, avec des effets pharmacodynamiques correspondants et aucune perte de poids corporel.