Pliant Therapeutics, Inc. a annoncé des données positives de l'étude INTEGRIS-PSC, un essai clinique de phase 2a sur le bexotegrast chez des patients atteints de cholangite sclérosante primitive (CSP) et d'une fibrose hépatique présumée modérée à sévère. L'essai a atteint ses objectifs primaires et secondaires, démontrant que le bexotegrast était bien toléré sur une période de traitement de 12 semaines et que ses concentrations plasmatiques augmentaient avec la dose. Les critères d'efficacité exploratoires de l'essai ont évalué les changements dans les marqueurs de la fibrose hépatique, le score ELF (Enhanced Liver Fibrosis) et les niveaux PRO-C3, ainsi que la biochimie du foie et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) du foie.

Les résultats obtenus aux trois doses initiales testées ont montré que le bexotegrast réduisait les scores ELF et les niveaux PRO-C3 à la semaine 12 à toutes les doses par rapport au placebo, avec des différences statistiquement significatives à la dose de 160 mg par rapport au placebo à la semaine 12. Les patients ont également montré une stabilisation de la chimie du foie, y compris une tendance dose-dépendante à la réduction des niveaux de phosphatase alcaline (ALP), par rapport au placebo à la semaine 12. En outre, les résultats préliminaires de l'imagerie IRM suggèrent une amélioration de la fonction hépatocytaire et du flux biliaire avec le bexotegrast 160 mg.

Les données intermédiaires à 12 semaines de la cohorte à haute dose de 320 mg sont attendues au premier trimestre 2024. INTEGRIS-PSC est une étude multinationale de phase 2a, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, évaluant le bexotegrast à des doses uniquotidiennes de 40 mg, 80 mg, 160 mg ou un placebo pendant 12 semaines chez 85 patients atteints de CSP. 64 patients ont été recrutés dans les groupes actifs et 21 patients ont été recrutés dans le groupe placebo.

La société estime qu'INTEGRIS-PSC est le premier essai clinique randomisé à utiliser une stratégie d'enrichissement pour recruter des patients chez qui l'on soupçonne une fibrose hépatique modérée à sévère sur la base de la mesure de la rigidité du foie, du score ELF ou de l'historique de la biopsie hépatique. Les caractéristiques de base de la population de l'essai reflètent cet enrichissement. Le critère d'évaluation principal de l'essai INTEGRIS-PSC est l'évaluation de la sécurité et de la tolérabilité du bexotegrast.

Le critère d'évaluation secondaire est l'évaluation de sa pharmacocinétique. Le bexotegrast a été bien toléré aux trois doses testées. Sur les 64 patients traités avec le bexotegrast, 60 (94%) ont terminé les 12 semaines de traitement sans décès ni événements indésirables graves ou sérieux liés au médicament.

La plupart des effets indésirables apparus au cours du traitement (TEAE) étaient d'une gravité légère ou modérée et correspondaient aux symptômes de la CSP. Les patients de l'essai qui souffraient d'une maladie inflammatoire de l'intestin (MII) concomitante n'ont vu aucun changement dans leurs symptômes de MII, tels que mesurés par le score partiel de Mayo, pendant le traitement. Les concentrations plasmatiques totales et non liées de bexotegrast ont augmenté avec la dose. Un effet du traitement a été observé sur le score ELF dans tous les groupes de dose de bexotegrast.

Le score ELF est un marqueur pronostique bien établi de la sévérité de la maladie hépatique et des événements liés au foie chez les patients présentant une fibrose avancée. L'ELF est fortement associé à la survie sans transplantation dans la CSP et peut être utile comme marqueur de substitution dans les essais cliniques. Le bexotegrast a réduit les scores ELF par rapport au placebo à toutes les doses, avec une signification statistique à la dose de 160 mg.

Le groupe recevant 160 mg de bexotegrast a démontré une réduction de 84 % de la variation du score ELF par rapport au placebo à la semaine 12. Il est important de noter qu'à la dose de 160 mg, des réductions statistiquement significatives ont été observées pour les trois composantes du score ELF (inhibiteur tissulaire de la métalloprotéinase 1 (TIMP-1), propeptide N-terminal du procollagène III (PIIINP) et acide hyaluronique (HA)). De même, la dose de 160 mg de bexotegrast a montré une réduction statistiquement significative du niveau de PRO-C3 par rapport au placebo à la semaine 12.

PRO-C3 est un biomarqueur de la fibrogénèse active, des niveaux plus élevés étant associés à une plus grande activité de la maladie. Les patients atteints de CSP ont tendance à présenter des taux élevés ou fluctuants de biochimie hépatique. Les patients traités par bexotegrast ont montré une stabilisation des niveaux de chimie hépatique, y compris l'alanine aminotransférase (ALT) et l'aspartate aminotransférase (AST), ainsi que la bilirubine totale et directe, à toutes les doses par rapport aux augmentations dans le placebo à la semaine 12.

De plus, les patients traités par bexotegrast et présentant des taux initiaux élevés d'ALP (c'est-à-dire > à la limite supérieure de la normale) ont montré une tendance dose-dépendante à la réduction de l'ALP par rapport au placebo à la semaine 12. L'imagerie IRM préliminaire du foie utilisant le contraste gadoxédate a montré de légères augmentations du rehaussement relatif de l'IRM par rapport à la ligne de base dans tous les groupes de dose, par rapport à une diminution observée dans le groupe placebo jusqu'à la semaine 12. Le rehaussement relatif de l'IRM utilisant le contraste du gadoxédate est une mesure de la fonction hépatocytaire, un rehaussement accru suggérant une amélioration de la fonction hépatocytaire.

De même, la variation du temps d'arrivée du gadoxédate dans le canal biliaire commun entre la ligne de base et la semaine 12 était plus courte dans les groupes bexotegrast que dans le groupe placebo. Le temps d'arrivée est une mesure du débit biliaire, des temps plus courts suggérant une amélioration du débit biliaire. Les patients atteints de CSP souffrent souvent de prurit, ou démangeaisons, dans le cadre de leur maladie.

Le traitement par bexotegrast a montré des réductions dose-dépendantes de l'échelle d'évaluation numérique des démangeaisons par rapport au placebo, avec une signification statistique atteinte à la dose de 160 mg à la semaine 12.