Puma Biotechnology, Inc. a annoncé la présentation des résultats des biomarqueurs d'une étude de phase II sur l'alisertib associé au paclitaxel par rapport au paclitaxel seul (Clinicatrials.gov identifier NCT02187991) dans le cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux positifs (HR+) et triple négatif (TN) lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO) qui s'est tenue du 2 au 6 juin à Chicago, ainsi qu'en ligne. L'essai de phase II a été mené par l'intermédiaire du réseau américain d'oncologie (US Oncology Network). Les résultats de cet essai ont été publiés par Joyce O'Shaughnessy et al.

(Jama Network Open, avril 2021) et ont montré que l'ajout de l'alisertib au paclitaxel a amélioré la survie sans progression (PFS) parmi les patients recrutés par rapport au paclitaxel seul (HR, 0,56 ; 95%CI, 0,37-0,84 ; P = 0,005). Le poster (Abstract #1037, poster #258), intitulé, oAssociation of C-MYC, MYC target gene, and unfolded protein response (UPR) expression with clinical benefit from the oral aurora kinase A (AURKA) inhibitor, alisertib (A), in combination with paclitaxel (P) compared with P alone in patients (Pts) with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC),o a été présenté lors de la Breast Cancer u MetastaticPoster Session par Sara A. Byron, Ph.D., Division intégrée de génomique du cancer, Translational Genomics Research Institute (TGen), qui fait partie de City of Hope, le 4 juin. Une copie du poster est disponible sur le site web de Puma Biotechnology. Des échantillons de tissus d'archives provenant de patients ayant participé à l'étude clinique ont été analysés au TGen.

Sur les 140 patients inclus dans l'essai, 45 du groupe alisertib plus paclitaxel et 51 du groupe paclitaxel disposaient de suffisamment de tissus pour le séquençage de nouvelle génération, et 31 du groupe alisertib plus paclitaxel et 35 du groupe paclitaxel disposaient de suffisamment de tissus pour le séquençage de l'ARN et l'analyse d'enrichissement de l'ensemble des gènes. Les gènes les plus fréquemment mutés étaient PIK3CA (45 %) et TP53 (44 %). Aucune mutation n'a été associée de manière significative à la réponse ou à la résistance à l'alisertib associé au paclitaxel, y compris celles des gènes PIK3CA, TP53, AKT1, HER2 et CDH1.

Une augmentation de l'expression de l'ARN MYC a été observée dans les tumeurs de patients n'ayant pas obtenu de bénéfice clinique avec le paclitaxel seul (défini comme une SSP inférieure à 6 mois) par rapport à ceux ayant obtenu un bénéfice avec le paclitaxel seul (défini comme une SSP supérieure ou égale à 6 mois). Une augmentation de l'expression de l'ARN MYC n'a pas été observée chez les patients qui ne semblaient pas bénéficier de l'alisertib associé au paclitaxel. L'expression élevée de gènes impliqués dans l'activation de MYC et dans la réponse aux protéines non pliées (un mécanisme pro-survie) était plus importante chez les patients ayant répondu à l'association alisertib-paclitaxel que chez les patients ayant répondu au paclitaxel et était associée à une réponse médiocre au paclitaxel seul.

Chez 12 patients présentant une réponse exceptionnelle à l'association alisertib + paclitaxel (définie par une SSP supérieure ou égale à 12 mois), on a observé une augmentation de l'expression des gènes impliqués dans l'activation de MYC et dans la transition épithéliale-mésenchymateuse (une caractéristique de la progression du cancer et des métastases) par rapport aux cancers des patients dont la maladie a progressé dans les 6 mois suivant le début de l'association alisertib + paclitaxel (n=11) ou de ceux présentant une réponse exceptionnelle au paclitaxel en monothérapie (n=4).