Sangamo Therapeutics, Inc. a annoncé une mise à jour des données préliminaires de l'étude clinique STAAR de phase 1/2 évaluant l'isaralgagène civaparvovec, ou ST-920, un produit candidat de thérapie génique détenu à 100% pour le traitement de la maladie de Fabry. Dans le cadre du programme clinique de thérapie génique connu à ce jour pour la maladie de Fabry, les données de 24 patients ont continué à montrer une sécurité durable et des données d'efficacité préliminaires à la date de clôture des données, qui continuent à souligner le potentiel de l'isaralgagene civaparvovec comme option de traitement à dose unique pour la maladie de Fabry. Résultats actualisés de l'étude STAAR de phase 1/2 : À la date d'arrêt des données du 19 septembre 2023, 24 patients avaient été traités ; à la date du traitement, 13 (54 %) étaient sous ERT et 10 (42 %) présentaient un dysfonctionnement rénal léger à modéré à l'inclusion.

Sécurité : Isaralgagene civaparvovec a continué à être généralement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la pyrexie, les céphalées, le COVID-19, la fatigue et la rhinopharyngite (majoritairement de grade 1/2, avec une pyrexie de grade 3). Il n'y a pas eu d'élévation des taux de LFT après l'administration du médicament nécessitant l'administration de stéroïdes.

Aucun stéroïde prophylactique ou autre agent immunomodulateur n'a été administré, conformément au protocole. Efficacité (tous les patients traités) : Les patients traités lors des phases d'escalade et d'expansion de la dose ont présenté une expression soutenue et élevée de l'activité ?-Gal A pendant une période allant jusqu'à trois ans chez le patient traité le plus longtemps. Les patients naïfs ou pseudo-naïfs de l'ERT recevant la dose (2,63 x 1013) ont présenté une activité ?-Gal A supraphysiologique soutenue jusqu'à près de 500 jours, avec des réductions des taux plasmatiques de globotriaosylsphingosine (lyso-Gb3) observées chez les sujets dont les taux étaient les plus élevés au départ.

Les 12 patients qui ont commencé l'étude sous ERT et qui ont par la suite été retirés de l'ERT, n'avaient toujours pas reçu d'ERT à la date de clôture des données du 19 septembre 2023. 11 de ces patients ont continué à présenter des niveaux supraphysiologiques d'activité -Gal A jusqu'à 19 mois pour le patient traité le plus longtemps, et un patient a maintenu des niveaux physiologiques. Pour les huit patients traités par ERT et recevant la dose (2,63 x 1013), les taux plasmatiques de lyso-Gb3 sont restés stables après l'arrêt de l'ERT pendant une période allant jusqu'à un an.

L'altération progressive des organes liée à l'immunogénicité reste un problème avec l'ERT. Sept patients présentaient des titres mesurables d'anticorps totaux (Ab) ou d'anticorps neutralisants (Nab) contre la ?-Gal A associée à l'ERT au début de l'étude. Après l'administration, les titres d'anticorps totaux (Ab) ou d'anticorps neutralisants (NAb) ont diminué de façon marquée chez les sept patients et sont devenus indétectables chez cinq d'entre eux, soit 71 % des patients.

Isaralgagene civaparvovec n'a pas induit d'anticorps anti-?-Gal A chez les patients séronégatifs. Efficacité (13 patients suivis pendant 12 mois ou plus) : La fonction rénale est restée stable, comme en témoigne la pente moyenne annualisée du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) de -0,915 ml/min/1,73 m2/an. Des améliorations statistiquement significatives de la sévérité de la maladie ont été rapportées dans le score ajusté à l'âge du Fabry Outcome Survey adaptation of the Mainz Severity Score Index (FOS-MSSI) à la semaine 52 (p=0,0269).

Quatre patients ont amélioré leur catégorie globale de maladie FOS-MSSI (c'est-à-dire qu'ils sont passés de la catégorie " modérée " à la catégorie " légère " de la maladie de Fabry par rapport à leur catégorie de départ) à la semaine 52. Trois de ces personnes étaient sous ERT au départ, ce qui démontre le bénéfice clinique potentiel d'isaralgagene civaparvovec par rapport à la norme de soins actuellement approuvée. Des améliorations significatives des scores de qualité de vie SF-36 (Short Form-36) ont été rapportées, avec des changements moyens dans les scores de santé générale et de composante physique de 10,5 (p=0,0158) et 4,395 (p=0,0140), respectivement, à la semaine 52.

Pour rappel, un changement de 3 à 5 points sur l'un des scores SF-36 constitue la différence minimale cliniquement importante. Des améliorations significatives de l'échelle d'évaluation des symptômes gastro-intestinaux (GSRS) par rapport à la ligne de base ont également été rapportées à la semaine 52 (p=0,0226). Collectivement, la société estime que ces données confirment le potentiel d'isaralgagene civaparvovec en tant que nouvelle option thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de la maladie de Fabry, qu'ils aient été traités ou non.

Depuis la date de clôture des données du 19 septembre 2023, quatre patients supplémentaires ont été traités dans la phase d'expansion pour atteindre un total de 28 patients traités, et un patient supplémentaire a été retiré de l'ERT. Les 13 patients retirés de l'ERT ne sont toujours pas sous ERT au 5 février 2024. La sélection et le recrutement sont terminés dans l'étude de phase 1/2 STAAR et le dosage des patients restants devrait avoir lieu au cours du premier semestre 2024.

La société reporte les investissements supplémentaires dans la planification d'un essai d'enregistrement jusqu'à ce qu'un partenariat de collaboration ou un financement soit assuré. Des discussions productives se poursuivent avec la FDA américaine et d'autres autorités sanitaires sur les voies à suivre pour l'enregistrement. En outre, une autre présentation orale et un poster à WorldSymposiumTM présenteront les données de pharmacologie et de sécurité issues des travaux non cliniques de la société sur isaralgagene civaparvovec.

Les données ont démontré une activité plasmatique et hépatique supraphysiologique de la ?-Gal A dans des modèles de souris, ce qui justifie le dosage clinique de phase 1/2 et de phase 3 potentielle.