Tenaya Therapeutics, Inc. a publié de nouvelles données sur le TN-301 lors de la réunion scientifique annuelle 2023 de la Heart Failure Society of America (HFSA). Le TN-301 est une petite molécule inhibitrice hautement sélective de l'histone désacétylase 6 (HDAC6) développée par Tenaya pour le traitement potentiel de l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF). Prises dans leur ensemble, ces données soutiennent la poursuite du développement du TN-301 en tant que traitement potentiel pour les nombreux patients atteints d'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée qui sont mal desservis par les options thérapeutiques actuelles.

Les résultats de l'essai clinique de phase 1 du TN-301 ont été présentés dans un ePoster intitulé Phase 1 Clinical Trial Of TN-301, A Highly Selective HDAC6 Inhibitor with Potential in HFpEF, Shows Target Engagement (#417). Tenaya a lancé l'essai clinique de phase 1 randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo en septembre 2022 afin d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses orales croissantes de TN-301, ainsi que les mesures pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD). L'essai de phase 1 a recruté un total de 72 participants adultes en bonne santé en deux étapes.

L'acétylation de l'ubuline a été précédemment établie comme un marqueur pharmacodynamique pertinent de l'inhibition de HDAC6 dans les études précliniques et a été utilisée dans l'essai clinique de phase 1 pour confirmer l'engagement de la cible. Après avoir obtenu la preuve de l'engagement de la cible à des doses uniques de 5 mg, les participants ont été enrôlés dans la phase 2 et ont reçu des doses multiples ascendantes (MAD) de TN-301 à des doses uniquotidiennes de 25 mg, 100 mg et 300 mg pendant 14 jours. Les effets indésirables se sont produits à une fréquence similaire chez les participants ayant reçu le placebo ou le TN-301 et n'ont pas augmenté avec la dose de TN-301.

Tous les participants ont terminé l'étude. Les résultats pharmacocinétiques ont montré une proportionnalité globale de la dose dans les phases SAD et MAD de l'étude, avec une demi-vie favorable à une administration en une seule fois par jour. Une inhibition robuste de HDAC6 a été observée et l'augmentation des doses et de l'exposition à TN-301 a été corrélée avec l'augmentation des effets pharmacodynamiques.

Les futures études sur le TN-301 chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque aiguë pourraient évaluer une gamme de doses commençant à environ 25 mg et plus. Bénéfice additif observé avec la combinaison de l'inhibiteur HDAC6 de Tenaya avec l'inhibiteur SGLT2 approuvé dans le modèle HFpEF. L'article intitulé "Co-Administration of Inhibitors of HDAC6 and SGLT2 in Murine HFpEF Models Results in Additive Improvements in Cardiac Structural and Functional Measures" (#104), décrit les efforts déployés par les chercheurs de Tenaya pour améliorer l'efficacité de l'inhibiteur de HDAC6 et de l'inhibiteur de SGLT2 dans les modèles murins d'hypertension artérielle, décrit les efforts déployés par les chercheurs de Tenaya pour examiner l'effet de la combinaison de TYA-018 (un inhibiteur d'HDAC6 structurellement et fonctionnellement similaire au TN-301) avec l'empagliflozine (un inhibiteur du sodium-glucose cotransporteur-2 (SGLT2)) qui est approuvé pour le traitement de l'HFpEF) dans le modèle de souris HFpEF breveté de la société.

Cette étude a comparé des témoins sains à des souris traitées avec TYA-018 et empagliflozine, administrés seuls ou en combinaison, par rapport à des souris HFpEF non traitées. Ces déclarations prospectives ne sont ni des promesses ni des garanties et sont sujettes à une variété de risques et d'incertitudes, y compris, mais sans s'y limiter : l'échec potentiel du TN-301 à démontrer la sécurité et/ou l'efficacité dans les essais cliniques ; des préoccupations inattendues qui peuvent survenir à la suite de l'apparition d'événements de sécurité indésirables ou d'analyses de données supplémentaires des essais cliniques évaluant le TN-301, ainsi que des essais cliniques évaluant le TN-301.