VYNE Therapeutics Inc. a annoncé des données pharmacocinétiques et hématologiques positives de son essai de phase 1a à dose unique et à doses multiples ascendantes pour son nouvel inhibiteur BET expérimental, VYN201. En février 2023, la société a annoncé des données préliminaires positives sur l'innocuité et la tolérabilité de l'essai. La phase 1a de l'essai comprenait un échantillonnage pharmacocinétique complet visant à déterminer l'exposition à VYN201 appliqué par voie topique dans le cadre d'un traitement unique et répété de VYN201 sur cinq cohortes de doses ascendantes.

Les résultats ont montré qu'il n'y avait pas de concentrations plasmatiques quantifiables de VYN201 supérieures à la limite inférieure de quantification de l'essai (0,25 ng/ml). L'inhibition de la fonctionnalité de la sous-unité bromodomaine 1 (BD1) des protéines BET est censée disrupter la régulation homéostatique des gènes. Cela peut entraîner des problèmes potentiels de sécurité clinique tels que la thrombocytopénie (faible nombre de plaquettes), un effet indésirable connu limitant la dose pour les inhibiteurs de BET pan-BD administrés par voie systémique.

Dans l'essai de phase 1a, il n'y a eu aucun signe de baisse ou de diminution de la numération plaquettaire à aucun moment, quelle que soit la cohorte de doses. La limite inférieure de quantification (LLOQ) de 0,25 ng/ml est 720 fois inférieure à la demi concentration maximale efficace (EC50) de VYN201 contre le domaine BD1 de la protéine BET, BRD4. Il n'y a pas eu d'effet sur d'autres paramètres hématologiques cliniques évalués.

Le recrutement dans la partie phase 1b de l'essai est en cours et la société prévoit de communiquer les résultats de base à la mi-2023. A propos de l'essai de phase 1a/b chez des volontaires sains et des patients atteints de vitiligo non segmentaire : Dans le cadre de la phase 1a de l'étude, des doses ascendantes uniques et multiples de VYN201 ont été appliquées par voie topique une fois par jour à 30 volontaires sains dans cinq cohortes de doses (0,025 %, 0,1 %, 0,5 %, 1,0 % et 2,0 % en pommade) sur une période de traitement de deux semaines avec une visite de suivi de sécurité d'une semaine pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de VYN201. Les résultats en matière de sécurité et de tolérabilité sont résumés ci-dessous : Il n'y a pas eu d'événements indésirables graves et aucun ajustement de la dose n'a été nécessaire.

Il n'y a pas eu d'événements indésirables cliniquement pertinents, ni de résultats anormaux de laboratoire clinique ou d'électrocardiogramme. Aucun volontaire sain ne s'est retiré de l'essai pour quelque raison que ce soit. Sur la base des résultats de la phase 1a, VYNE a sélectionné les concentrations de pommade de 0,5 %, 1,0 % et 2,0 % pour l'évaluation dans l'étude de phase 1b en cours.

Dans cette partie de l'étude, jusqu'à 30 patients présentant un diagnostic clinique de vitiligo non segmentaire recevront VYN201 une fois par jour dans trois cohortes de doses. L'objectif principal de la phase 1b de l'étude sera d'évaluer la sécurité et la pharmacocinétique de VYN201. L'efficacité exploratoire de VYN201 chez les patients atteints de vitiligo non segmentaire sera également évaluée, y compris le F-VASI, les biomarqueurs pharmacodynamiques et la photographie clinique.

YN201 et le vitiligo : VYN201 est un inhibiteur de BET pan-bromodomaine administré localement, conçu comme un médicament osofto pour traiter les maladies impliquant des voies de signalisation cellulaire inflammatoires multiples et diverses, tout en offrant une faible exposition systémique. À ce jour, VYN201 a produit des réductions constantes des biomarqueurs pro-inflammatoires et liés à la maladie, des améliorations de la gravité de la maladie et une activité locale démontrée dans plusieurs modèles précliniques. La société estime que ces données suggèrent une large utilité potentielle pour VYN201 à travers de multiples voies d'administration.

Le vitiligo est une maladie dépigmentante auto-immune chronique de la peau, caractérisée par la perte des cellules productrices de pigments appelées mélanocytes. Le vitiligo est l'affection cutanée dépigmentante la plus courante, avec une prévalence estimée à 0,5-2% de la population mondiale. Il n'existe actuellement qu'un seul produit approuvé par la FDA pour le traitement du vitiligo.

Le vitiligo non segmentaire est le type de vitiligo le plus courant. Les protéines BET jouent un rôle clé dans la régulation de la transcription des gènes par le biais d'interactions épigénétiques (oreadingo), et des recherches récentes ont mis en évidence le rôle clé de ces protéines BET dans la régulation de l'activation des cellules B et T et des processus inflammatoires qui en découlent. En tant que lecteurs épigénétiques, les protéines BET régulent le recrutement des facteurs de transcription qui sont essentiels à la production de plusieurs cytokines pro-inflammatoires.

Les inhibiteurs de BET (BETi) ont le potentiel de traiter une série de maladies immuno-inflammatoires et fibrotiques en bloquant la transcription des cytokines pro-inflammatoires, avec un potentiel supplémentaire dans les troubles néoplastiques myéloprolifératifs.