VYNE Therapeutics Inc. a annoncé la sélection d'un candidat au développement pour son programme d'inhibiteur oral de bromodomaine et d'extra-terminal (oBETo) BD2-sélectif, VYN202, pour le traitement des conditions immuno-inflammatoires. Le candidat principal a été sélectionné par VYNE à partir d'une bibliothèque d'inhibiteurs BET BD2-sélectifs dont VYNE a obtenu la licence exclusive de Tay Therapeutics après avoir reçu un ensemble solide de données précliniques, y compris des résultats encourageants provenant de modèles animaux bien validés dans divers troubles auto-immuns. VYNE a également obtenu les droits sur plusieurs autres composés inhibiteurs BET sélectifs de BD2 avec des profils moléculaires attrayants que la société peut développer, à sa discrétion, à l'avenir.

VYN202 cible les protéines BET qui jouent un rôle clé dans la régulation de la transcription des gènes par le biais d'une interaction épigénétique (oreadingo) avec des motifs chimiques spécifiques sur les domaines de queue N-terminale des histones H3 et H4 qui s'étendent au-delà d'une unité de nucléosome. En tant que lecteurs épigénétiques, les protéines BET sont des super-accélérateurs de la transcription des gènes qui entraînent la production hyperactive de nombreuses protéines pro-inflammatoires qui caractérisent les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires. Des recherches récentes ont mis en évidence le rôle important des protéines BET dans la régulation de l'activité des cellules B et T. Dans les modèles précliniques, les inhibiteurs de BET ont démontré qu'ils pouvaient traiter une série de maladies immuno-inflammatoires et fibrotiques.

Les inhibiteurs systémiques de BET de première génération qui inhibent à la fois les domaines BD1 et BD2 des protéines BET (inhibiteurs pan-BD BET) ont toujours été associés à des toxicités gastro-intestinales et hématologiques, telles que la thrombocytopénie (faible numération plaquettaire) dans les essais cliniques. La fonctionnalité du BD1 a été associée à la régulation des gènes responsables du maintien du traitement cellulaire homéostatique, et l'inhibition sélective du BD1 ou du BD1 et du BD2 peut contribuer à des toxicités indésirables limitant la dose. VYN202 est conçu pour être beaucoup plus sélectif dans l'inhibition de BD2 que de BD1, dans le but de limiter le potentiel de problèmes de sécurité similaires associés à des inhibiteurs pan-BD BET antérieurs.

VYNE a entamé des études d'autorisation de mise sur le marché (IND) pour VYN202 et a l'intention de soumettre une IND d'ici la fin de l'année. En vertu de l'accord de licence conclu entre VYNE et Tay, VYNE dispose de droits mondiaux exclusifs sur les composés de sa plateforme InhiBET, y compris VYN202, pour toutes les applications dans le domaine des maladies humaines. Gilan et al, Science, 2020 April 24 ; 368(6489) : 387 ; Kawahito et al, Pulm.

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