Inventiva S A : Document de référence et rapport financier (Document d’Enregistrement Universel)

Profil de la Société

Profil de la Société

Inventiva est une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement clinique de petites molécules actives administrées par voie orale pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (« NASH »), des mucopolysaccharidoses (« MPS ») et d'autres maladies avec un besoin médical non satisfait significatif. La Société a développé un portefeuille de programmes thérapeutiques grâce à sa plateforme de découverte qui comprend des laboratoires, des équipements, une librairie diversifiée de molécules ainsi que des équipes de biologistes dont l'expertise est reconnue dans le développement de composés chimiques ciblant les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et la modulation épigénétique. Forte de cette expertise et de ces actifs, la Société développe deux candidats médicaments en stade clinique dans deux indications ainsi qu'un portefeuille de plusieurs programmes en stade préclinique ou de découverte.

La Société développe lanifibranor son candidat médicament le plus avancé, pour le traitement de la NASH, une maladie progressive et chronique, pour laquelle il n'existe à ce jour aucun traitement approuvé. La prévalence de la NASH, bien que sous-diagnostiquée, est estimée à environ 12% chez les adultes aux Etats-Unis, et considérée comme la principale cause de cirrhose, de greffe et de cancer du foie. A l'échelle de l'ensemble de la population, il est estimé que les personnes souffrant de la NASH encourent un risque dix fois plus important de décès lié aux complications hépatiques. La NASH est caractérisée par la stéatose hépatique, à savoir une accumulation excessive de graisses dans le foie, une inflammation et un gonflement des cellules hépatiques et une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du foie. Lanifibranor est une molécule chimique administrée par voie orale, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de proliférateurs de peroxysomes (PPARα, γ, δ). Les PPAR sont des facteurs de transcription appartenant à une famille de récepteurs nucléaires d'hormones, et qui activés par liaison d'un ligand, contrôlent l'expression de gènes cibles. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation, le développement et la cancérogénèse cellulaire. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui activent un ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste PanPPAR, c'est-à-dire capable d'activer les trois isoformes, actuellement en développement clinique. En septembre 2019, la Société a annoncé la fin du recrutement des patients dans l'essai clinique de Phase IIb évaluant lanifibranor chez les patients souffrant de la NASH dont elle a publié les résultats positifs le 15 juin 2020. A la suite de la publication de ces résultats positifs, Inventiva a décidé de poursuivre, soit en propre, soit via un partenariat, le développement clinique de lanifibranor dans le traitement de la NASH et d'entrer en étude pivot de Phase III. A cet effet, la Société prévoit de finaliser le design de l'étude correspondant et de rencontrer les autorités réglementaires (la Food and Drug Administration aux Etats-Unis (« FDA » et l'European Medicines Agency « EMA ») courant du quatrième trimestre 2020. La FDA aux États-Unis a accordé le statut « Fast Track » au lanifibranor, pour le traitement de la NASH.

Inventiva développe en parallèle un second programme clinique avec odiparcil pour le traitement des patients souffrant de MPS, un groupe de maladies génétiques rares qui se caractérisent par une accumulation excessive dans les cellules, de macromolécules glucidiques, les glycosaminoglycane (« GAGs »). Odiparcil est une petite molécule créée pour modifier la façon dont les GAGs sont synthétisés. La thérapie enzymatique de remplacement (« ERT »), standard actuel de traitement pour les MPS, contraint les patients à des injections hebdomadaires généralement administrées dans des centres hospitaliers dédiés. Par ailleurs, si son efficacité a été démontrée dans la réduction de l'accumulation de GAGs dans certains types de tissus, elle n'a pu être démontrée dans des tissus faiblement vascularisés et protégés par des barrières naturelles freinant la distribution du médicament dans ces tissus, contrairement

• ce qui a été observé avec odiparcil. En décembre 2019, la Société a annoncé les résultats positifs de son étude de Phase IIa pour le traitement de patients adultes souffrant de la MPS VI. Dans cet essai, il a été démontré qu'odiparcil en combinaison avec un ERT, était associé à une amélioration de l'opacité cornéenne, des fonctions cardiaques et respiratoires, et présentait un bon profil de sécurité. Des signes d'activité clinique ont été également observés chez les patients traités avec odiparcil seul. En raison du caractère progressif de la maladie, la Société estime qu'odiparcil pourrait apporter un bénéfice thérapeutique chez les enfants souffrant de MPS VI et elle prévoit à ce titre de lancer un essai de Phase Ib/II d'ici le premier semestre 2021 (au lieu du second semestre 2020 comme précédemment annoncé).

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Equipe Dirigeante

Équipe dirigeante

Organisation de la société, une équipe dirigeante solide et complémentaire

La Société a constitué une équipe de direction solide et expérimentée, justifiant d'une expérience reconnue dans le domaine de la R&D acquise dans de grands laboratoires pharmaceutiques ainsi que dans des sociétés de biotechnologie. La majorité des cadres et des salariés possède une vaste expérience internationale et travaille dans le secteur pharmaceutique depuis plus de 15 ans en moyenne. En outre, la Société, afin d'élargir son expertise et d'accélérer ses projets de R&D, s'est constituée un vaste réseau de collaborations et de partenariats allant de collaborations académiques aux partenariats dans la fabrication des produits et dans la conduite des opérations cliniques.

L'équipe de direction

Frédéric Cren, Président-Directeur Général et co-fondateur

Frédéric Cren, cadre expérimenté de l'industrie pharmaceutique, est le Président Directeur Général et le co-fondateur d'Inventiva. Il a occupé plusieurs postes-clés dans l'industrie pharmaceutique, dont, le plus récemment, un poste en tant que directeur général de la recherche des laboratoires Abbott de 2010 à 2012. À travers ses différents rôles en tant que vice-président du marketing stratégique, vice-président des opérations américaines et membre du comité exécutif des Laboratoires Fournier de 2001 à 2005, M. Cren a démontré son savoir-faire dans les domaines de la recherche, du développement, du marketing, de la stratégie et des opérations commerciales. Durant cette période, il a été responsable de la franchise fénofibrate de Fournier ainsi que du développement et du lancement réussis de TriCor® 145. Par la suite, après le rachat de Fournier par Solvay en 2005, il est devenu le responsable de la stratégie et de la gestion du portefeuille, vice-président senior de la recherche et membre du comité exécutif de Solvay Pharmaceuticals. Avant de rejoindre l'industrie pharmaceutique, M. Cren a travaillé pendant 8 ans au Boston Consulting Group en tant que consultant et manager au sein du pôle santé de ce même groupe. Il est titulaire d'un MBA de l'INSEAD, d'un MA de l'Université Johns Hopkins et d'une licence de l'Université Paris IX Dauphine.

Docteur Pierre Broqua, Directeur Général Délégué, Directeur scientifique et co-fondateur

Pierre Broqua met à disposition d'Inventiva plus de 25 ans d'expérience dans la découverte de médicaments et dans la recherche innovante. Avant de fonder Inventiva, il a dirigé avec succès de nombreux programmes de recherche menant à la découverte de composés précliniques et cliniques hautement innovants, notamment auprès de Ferring Pharmaceuticals de 1997

• 2002, des Laboratoires Fournier de 2002 à 2005, de Solvay Pharmaceuticals en tant que responsable du département de neurosciences de 2007 à 2010 et, enfin, d'Abbott en tant que directeur de recherche pour le site de R&D à Dijon. Parmi ses plus remarquables accomplissements, il y'a la co-découverte de lanifibranor et, alors qu'il dirigeait le département de pharmacologie chez Ferring Pharmaceuticals, la co-découverte du dégarelix, un antagoniste de la GnRH (disponible actuellement sur le marché sous la marque Firmagon®). Pierre Broqua est titulaire d'un doctorat en pharmacologie de l'Université Paris-Descartes, ainsi que d'un master en chimie et biochimie de l'Université Pierre et Marie Curie à Paris.

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Equipe dirigeante

Jean Volatier, Directeur administratif et financier

Jean Volatier a commencé sa carrière chez PricewaterhouseCoopers dans les bureaux de Paris et de Philadelphie (de 1989 à 1996). De 1996 à 1999, il a travaillé pour les Laboratoires URGO Soins & Santé, en charge du contrôle de gestion opérationnel, puis de la direction financière des opérations internationales des Laboratoires Fournier, poste qu'il a occupé jusqu'en 2006. De 2007 à 2011, M. Volatier a occupé différents postes de directeur administratif et financier au sein des groupes Soufflet et NAOS. Jean a obtenu un Magistère en Sciences de Gestion de l'Université Paris IX Dauphine en 1989 et est titulaire du D.E.S.C.F. En 2011, il a obtenu le Mastère Executive Management Global RSE de Mines ParisTech.

Docteur Marie-PauleRichard, Directeur médical et responsable du développement

Marie-Paule Richard a été nommée Directrice Médicale en octobre 2018 afin de reprendre les fonctions occupées précédemment par Monsieur Abitbol dont le départ en retraite interviendra à la fin du mois d'avril 2019.

De 2014 à 2018, le Dr. Richard a occupé le poste de Directrice Médicale de la société de biotechnologie belge TigGenix SA, acquise par Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Avant cela, elle avait occupé les fonctions de Directrice Médicale pour le groupe pharmaceutique d'AiCuris GmbH & Co. de 2010 à 2012. Elle était également Vice-Présidente du Développement Clinique de Sanofi Pasteur, la division vaccins de Sanofi SA, de 2001 à 2007, ainsi que Directrice Senior Monde chez GlaxoSmithKline plc de 2000

• 2001, et Directrice du Développement Clinique d'Aventis Pharma SA de 1993 à 2000.

Le Dr. Richard est titulaire d'un doctorat en Médecine de l'Université de Nancy.

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Chiffres clés

Chiffres clés

La Société qui ne détient aucune filiale ou participation, a établi de façon volontaire, en plus de ses comptes annuels en normes comptables françaises, des comptes sociaux établis selon le référentiel comptable IFRS tel qu'adopté par l'Union européenne (ci-après "les normes IFRS" ou "IFRS").

• Informations financières sélectionnées de l'état de la situation financière

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Historique de la Société

• Informations financières sélectionnées de l'état des flux de trésorerie

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Historique de la Société

Historique de la Société

2011

Création de la Société en octobre 2011 par des anciens cadres dirigeants de la filiale française du groupe pharmaceutique américain Abbott, parmi lesquels Frédéric Cren et Pierre Broqua .

2012

Rachat à deux filiales d'Abbott, Laboratoires Fourniers S.A. et Fournier Industrie et Santé S.A.S., par la Société d'une plateforme intégrée de recherche et développement (R&D), comprenant des laboratoires de 12 000 m2 situés sur le site de Daix en Bourgogne, des équipements et une chimiothèque de 240 000 molécules, et d'un portefeuille de candidats médicaments.

Mise en place du partenariat de recherche avec AbbVie portant sur le projet RORγ pour le traitement de certaines maladies auto-immunes et sur un projet dans le domaine de la fibrose.

Recrutement des équipes de recherche et début des activités opérationnelles de la Société le 27 août 2012.

Lancement du programme de recherche YAP/TEAD pour le traitement du cancer du mésothéliome ainsi que des formes sévères de cancers pulmonaires, du côlon, des ovaires ou gastriques.

Obtention du statut de Jeune Entreprise Innovante et de l'agrément Crédit Impôt Recherche.

2013

Focus de la Société sur les maladies fibrotiques et l'oncologie. Lancement des recherches dans le domaine de la modulation épigénétique. Renforcement de l'équipe de direction de la Société avec le recrutement du responsable du département de Biologie et Pharmacologie et du responsable du département de Chimie.

2014

Mise à disposition des clients de la Société de la plateforme biologique intégrée (FibrAssist) développée par la Société dans le domaine de la fibrose. Repositionnement du programme clinique lanifibranor dans le traitement des maladies fibrotiques.

Obtention de la désignation de médicament orphelin par l'EMA sur son candidat médicament lanifibranor dans le traitement de la SSc et de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Preuve du potentiel thérapeutique du candidat médicament odiparcil dans la MPS VI suite à la validation in vitro dans des cellules de patients atteints de MPS VI de l'activité du produit.

Développement du portefeuille de molécules dans le domaine de la modulation épigénétique. Passage de la première étape du projet RORγ en collaboration avec AbbVie. Obtention du label FCPI (BPI).

2015

Accord avec AbbVie pour l'utilisation de la plateforme FibrAssist. Validation de l'approche thérapeutique sur le programme préclinique YAP/TEAD.

Création du consortium de recherche avec deux autres sociétés européennes leaders dans le domaine de l'épigénétique pour son projet NSD2 et obtention d'une subvention européenne (Eurostars Program).

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Historique de la Société

Lancement de l'étude de Phase IIb FASST (For A Systemic Sclerosis Treatment) chez des patients atteints de SSc avec lanifibranor. Mise en place du comité d'étude clinique sur lanifibranor dans la NASH.

Nouvelles preuves du potentiel thérapeutique du candidat médicament odiparcil dans la MPS I, II et VI dans des modèles vitro et vivo. Approbation du brevet européen d'odiparcil dans ces indications.

Mise en place du comité d'étude clinique sur odiparcil : préparation d'une étude de phase I/II chez des patients atteints de MPS VI.

2016

Sélection de plusieurs candidats précliniques ciblant le récepteur nucléaire RORγ et entrée en phase I de développement clinique d'ABBV-553, le premier candidat médicament issu du partenariat avec AbbVie.

Signature du partenariat avec la société Boehringer-Ingelheim pour le développement de nouveaux traitements contre la fibrose pulmonaire idiopathique et d'autres maladies fibrotiques.

Lancement de l'étude de Phase IIb NATIVE (NAsh Trial to Validate Lanifibranor Efficacy) chez des patients atteints de la NASH avec lanifibranor.

Délivrance du brevet Européen (phase régionale) pour odiparcil pour le traitement de certaines formes de MPS.

Démonstration de l'activité d'odiparcil dans un modèle relevant de la MPS VI.

Création d'un consortium de recherche avec deux autres sociétés européennes leaders dans leur domaine pour le projet TheraYap et obtention d'une subvention européenne (Eurostars Program) pour un montant de 1 500 000 euros dont 760 000 euros pour la Société.

Transformation de la forme sociale de la Société suite à l'assemblée générale du 31 mai 2016 en société anonyme à conseil d'administration.

2017

Introduction en bourse de la Société sur le marché réglementé d'Euronext Paris en février 2017. Réalisée dans le cadre d'une offre au public et d'un placement global à destination d'investisseurs institutionnels européens et américains, l'introduction en bourse a permis de lever un montant brut d'environ 48,5 millions d'euros par voie d'augmentation de capital.

Randomisation des premiers patients de l'étude de Phase IIb NATIVE (NASH Trial to Validate lanifibranor Efficacy) chez des patients atteints de la NASH avec lanifibranor.

Lancement de l'étude de Phase IIa "iMProveS" et recrutement du premier patient. Cette étude a pour objectif l'évaluation du candidat médicament odiparcil pour les patients souffrant de la MPS VI.

Versement d'un montant de 2,3 millions d'euros obtenus dans le cadre du programme de recherche YAP/TEAD.

Obtention de la désignation de médicament orphelin par la FDA aux États-Unis et par l'EMA en Europe, pour odiparcil dans le traitement de la MPS VI.

Exercice par Boehringer Ingelheim de son option pour développer conjointement avec la Société de nouveaux traitements contre la fibrose pulmonaire idiopathique dans le cadre de la collaboration débutée en mai 2016.

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Historique de la Société

La division INN (International Non-proprietaryName) de l'Organisation Mondiale de la Santé attribue le nom de lanifibranor au candidat médicament IVA337 dans le traitement de la NASH et de la SSc.

Finalisation du recrutement avec 145 patients inclus dans l'étude de Phase IIb FASST, dédiée à l'évaluation de lanifibranor pour le traitement des patients souffrant de la SSc.

Screening du premier patient de l'étude de Phase IIa iMProveS (improve MPS treatment) chez des patients atteints de la MPS VI avec odiparcil.

2018

Résultats positifs de l'étude biomarqueur sur les GAGs intracellulaires dans les leucocytes de patients atteints de MPS VI.

Premiers résultats des études de carcinogénicité de deux ans avec l'agoniste pan-PPAR lanifibranor chez le rat.

Etude aux États-Unis de Phase II initiée par un investigateur avec lanifibranor pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique chez des patients atteints de diabète de type 2.

Augmentation de capital avec suppression du droit préférentiel de souscription au profit d'une catégorie de personnes d'un montant d'environ 35 millions d'euros dont le règlement-livraison est intervenu le 17 avril 2018.

Approbation par la FDA de la demande d'IND à l'initiative d'un investigateur autorisant l'étude de Phase II avec lanifibranor pour le traitement de la stéatose hépatique non alcoolique chez des patients atteints de diabète de type 2.

Conclusions positives des deux DSMB pour les études de Phase IIb dans la sclérodermie systémique et dans la NASH avec lanifibranor.

Analyse préliminaire des résultats des études de carcinogénicité avec lanifibranor mettant en évidence un bon profil de sécurité.

Création de l'initiative panNASH™, un groupe de travail sous forme de comité composé d'experts internationaux indépendants, visant à promouvoir la visibilité et la compréhension de la NASH, à partager leur expertise en la matière et à établir la meilleure approche dans le traitement de cette maladie.

2019

Annonce des résultats de l'étude de Phase IIb FASST pour le traitement de la forme diffuse de la sclérodermie systémique. L'étude clinique FASST n'ayant pas atteint son critère d'évaluation principal Inventiva a décidé d'arrêter le développement clinique de lanifibranor dans le traitement de la dcSSc .

Inventiva annonce que le second comité de surveillance et de suivi des données, DSMB, de l'étude de Phase IIb NATIVE dans la NASH a recommandé la poursuite de l'étude comme prévu sans changement au protocole.

Inventiva annonce qu'elle a obtenu par la FDA la désignation de maladie pédiatrique rare (Rare Pediatric Disease Designation, "RPDD") pour odiparcil, son candidat médicament pour le traitement de la MPS VI.

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Historique de la Société

Enregistrement d'un nouveau brevet aux États-Unis et en Europe renforçant la protection de lanifibranor approuvé par le bureau américain des brevets et des marques de commerce (United States Patent and Trademark Office - USPTO) et par l'Office Européen des Brevets ;

Inventiva franchit début septembre 2019 une étape clé avec la fin du recrutement des patients dans son étude clinique de Phase IIb avec lanifibranor dans la NASH. Le développement d'odiparcil progresse avec le recrutement des premiers patients dans une nouvelle étude biomarqueur menée chez des adultes et enfants atteints de la MPS VI ;

Avis positif du quatrième et dernier DSMB de l'étude clinique de Phase IIb avec lanifibranor dans la NASH et obtention du statut « Fast Track » de la FDA ;

Résultats positifs de l'étude clinique de Phase IIa avec odiparcil dans la mucopolysaccharidose de type VI annoncés le 18 décembre 2019.

Réception d'un paiement d'étape de 3,5 millions d'euros de la part d'AbbVie à la suite de l'inclusion du premier patient atteint de psoriasis dans l'étude clinique en cours avec ABBV-157 et fin de la collaboration entre la Société et Boehringer Ingelheim à la fin de l'année 2019.

Augmentation de capital de 8,2 millions d'euros, sans décote, souscrite par des investisseurs américains et européens de premier plan dans le secteur des biotechnologies ;

2020

Augmentation de capital avec suppression du droit préférentiel des actionnaires, sans décote, pour un montant brut de 15 millions d'euros, souscrites par des actionnaires existants.

Réalisation de la dernière visite du patient sur les 247 patients recrutés dans l'étude clinique de Phase IIb avec lanifibranor pour le traitement de la NASH.

Obtention d'un nouveau brevet pour lanifibranor en Chine pour le traitement notamment de la NASH.

Signature de trois contrats de crédit d'un montant total de 10 millions d'euros, garantis par l'Etat français ("PGE").

Annonce des résultats positifs de l'essai clinique de Phase IIb « NATIVE » : lanifibranor est le premier candidat médicament à avoir des effets statistiquement significatifs sur la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose et l'amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH, les principaux critères d'évaluation de la FDA et de l'EMA pour une approbation accélérée une fois le développement clinique de Phase III réalisé.

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1. Activités et marchés

1. ACTIVITES ET MARCHES

1.1 Aperçu des activités

1.1.1 Présentation générale d'Inventiva

Inventiva est une société biopharmaceutique spécialisée dans le développement clinique de petites molécules actives administrées par voie orale pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique (« NASH »), des mucopolysaccharidoses (« MPS ») et d'autres maladies avec un besoin médical non satisfait significatif. La Société a développé un portefeuille de programmes thérapeutiques grâce à sa plateforme de découverte qui comprend des laboratoires, des équipements, une librairie diversifiée de molécules ainsi que des équipes de biologistes dont l'expertise est reconnue dans le développement de composés chimiques ciblant les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et la modulation épigénétique. Forte de cette expertise et de ces actifs, la Société développe deux candidats médicaments en stade clinique dans deux indications ainsi qu'un portefeuille de plusieurs programmes en stade préclinique ou de découverte.

• La Société développe lanifibranor son candidat médicament le plus avancé, pour le traitement de la stéatohépatite non alcoolique ("NASH"), une maladie progressive et chronique, pour laquelle il n'existe à ce jour aucun traitement approuvé. La prévalence de la NASH, bien que sous- diagnostiquée, est estimée à environ 12% chez les adultes aux Etats-Unis, et considérée comme la principale cause de cirhose, de greffe et de cancer du foie. A l'échelle de l'ensemble de la population, il est estimé que les personnes souffrant de la NASH encourent un risque dix fois plus important de décès lié aux complications hépatiques. La NASH est caractérisée par la stéatose hépatique, à savoir une accumulation excessive de graisses dans le foie, une inflammation et un gonflement des cellules hépatiques et une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du foie. Lanifibranor est une molécule chimique administrée par voie orale, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de proliférateurs de peroxysomes (PPARα, γ, δ). Les PPAR sont des facteurs de transcription appartenant à une famille de récepteurs nucléaires d'hormones, et qui activés par liaison d'un ligand contrôlent l'expression de gènes cibles. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation, le développement et la cancérogénèse cellulaire. S'il existe d'autres agonistes PPAR qui activent c'est-à-dire capable d'activer les trois isoformes,un ou deux isoformes de PPAR, lanifibranor est le seul agoniste de PanPPAR, actuellement en développement clinique. En septembre 2019, la Société a annoncé le fin du recrutement des patients dans l'essai clinique de Phase IIb évaluant lanifibranor chez les patients souffrant de la NASH dont elle a annoncé les résultats positifs le 15 juin 2020. A la suite de la publication de ces résultats positifs, Inventiva a décidé de poursuivre soit seule, soit via un partenariat, le développement clinique de lanifibranor dans le traitement de la NASH et d'entrer en étude pivot de Phase III. A cet effet, la Société prévoit de finaliser le design de l'étude correspondant et de rencontrer les autorités réglementaires (FDA et EMA) courant du quatrième trimestre 2020. La FDA aux États-Unis a accordé le statut « Fast Track » au lanifibranor, pour le traitement de la NASH.
• Inventiva développe en parallèle un second programme clinique avec odiparcil pour le traitement des patients souffrant de MPS, un groupe de maladies génétiques rares qui se caractérisent par une accumulation excessive dans les cellules, de macromolécules glucidiques, les glycosaminoglycane ("GAGs"). Odiparcil est une petite molécule créée pour modifier la façon dont les GAGs sont synthétisés. La thérapie enzymatique de remplacement ("ERT"), standard actuel de traitement pour le traitement des MPS, contraint les patients à des injections hebdomadaires généralement administrées dans des centres hospitaliers dédiés. Par ailleurs, si son efficacité a été démontrée dans la réduction de l'accumulation de GAGs dans certains types de tissus, elle n'a pu être démontrée dans des tissus faiblement vascularisés et protégés par des barrières naturelles freinant la distribution du médicament dans ces tissus, contrairement à ce qui

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1. Activités et marchés

a été observé avec odiparcil. En décembre 2019, la Société a annoncé les résultats positifs de son étude de Phase IIa pour le traitement de patients adultes souffrant de la MPS VI. Dans cet essai, il a été démontré qu'odiparcil en combinaison avec un ERT, était associé à une amélioration de l'opacité cornéenne, des fonctions cardiques et respiratoires, et présentait un bon profil de sécurité. Des signes d'activité clinique ont été également été observés chez les patients traités avec odiparcil seul. En raison du caractère progressif de la maladie, la Société estime qu'odiparcil pourrait apporter un bénéfice thérapeutique chez les enfants souffrant de MPS VI, elle prévoit à ce titre de lancer un essai de Phase Ib/II d'ici le premier semestre 2021. Si les résultats de cet essai sont positifs, la Société pourrait lancer un essai de Phase III pour évaluer odiparcil en monothérapie et en combinaison avec un ERT chez les patients adultes et enfants souffrant de la MPS VI. La Société prévoit également de lancer au premier semestre 2021 une extension de l'essai de Phase IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité long terme d'odiparcil chez les patients âgés de plus de 16 ans qui ont participé à l'essai initial de Phase IIa. La Société estime que le mécanisme d'action d'odiparcil a le potentiel d'adresser d'autres formes de MPS et prévoit en conséquence de lancer des essais pivot pour le traitement d'un ou plusieurs sous-types de MPS I, II, IVa, VII. Odiparcil a reçu des agences réglementaires américaines et européennes, la FDA et l'EMA, la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la MPS VI ainsi que la désignation de maladie pédiatrique rare, "RPDD").

• La plateforme de découverte de la Société comprend une équipe scientifique de 50 personnes dont plus de 75% ont travaillé ensemble pendant plus de 15 années. L'équipe scientifique est dotée d'une forte expertise en biologie, chimie médicinale et informatique, pharmacocinétique et pharmacologie. Par ailleurs, la Société dispose de sa propre chimiothèque de 240 000 molécules, dont 60% environ sont la propriété de la Société, ainsi que de ses propres laboratoires et équipements. Fort de cette expertise et de ces actifs, la Société a bâti une plateforme de découverte spécialisée dans le développement de composés chimiques ciblant les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et la modulation épigénétique lui permettant d'identifier et de développer des composés thérapeutiques pouvant adresser un grand nombre d'indications. Parmi ces derniers, le programme de la Société développé dans la voie de signalisation Hippo vise à interrompre les interactions entre deux protéines, Yes Associated Protein ("YAP") et Transcriptional enhanced associate domain ("TEAD"), qui sont considérées comme étant des acteurs majeurs dans le processus oncogénique et fibrotique. Chez un modèle xénogreffe et orthotopique de mésothéliome malin la Société a observé que l'inhibition de YAP-TEAD était associée à un ralentissement de la croissance tumorale. La Société est en cours de sélection d'un candidat médicament en oncologie pour son programme dans la voie de signalisation Hippo, dont elle anticipe le développement préclinique en 2021 pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules et du mésothéliome. D'autres programmes précliniques sont également en cours de développement notamment pour le traitement de certaines maladies auto-immunes en collaboration avec AbbVie Inc. ("AbbVie"). AbbVie évalue actuellement ABBV-157, un nouvel agoniste inverse du récepteur nucléaire RORγ, dans un essai clinique de Phase 1, candidat médicament issu de la collaboration avec la Société pour le traitement de la forme modérée à sévère du psoriasis. La Société développe également un programme pré-clinique pour le
  traitement de la fibrose idiopathique pulmonaire ("IPF"), et a validé une nouvelle cible au sein de la voie de signalisation du facteur de croissance transformant bêta (TGF- ).

1.1.1.1 Lanifibranor pour le traitement de la NASH

La NASH est une maladie progressive et chronique pour laquelle il n'existe à ce jour aucun traitement approuvé. La prévalence de la NASH, bien que sous-diagnostiquée, est estimée à environ 12% chez les adultes aux Etats-Unis. En 2020, il est estimé qu'aux Etats-Unis, la NASH deviendra la principale cause de cirrhose, de transplantation hépatique et d'hépatocarcinome (« CHC »). De plus, la NASH est considérée comme la principale cause, et en forte hausse, du carcinome hépato cellulaire (« CHC »), une forme primitive du cancer du foie, développé avant la cirrhose du foie chez près de 40% des patients souffrant de la NASH. Plus de 20% des patients souffrant de la NASH développe une cirrhose dans les 10 années suivant le diagnostic. De plus, en comparaison de l'ensemble de la

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1. Activités et marchés

population, il est estimé que les personnes souffrant de la NASH encourent un risque dix fois plus important de décès lié aux complications hépatiques. La NASH est caractérisée par (i) la stéatose hépatique, à savoir une accumulation excessive de graisses dans le foie, (ii) une inflammation et un gonflement des cellules hépatiques et (iii) une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du foie.

Lanifibranor est une petite molécule administrée par voie orale, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs en activant les trois isoformes de PPAR : PPARα, PPARδ et PPARγ. Les PPAR sont des facteurs de transcription appartenant à une famille de récepteurs nucléaires d'hormones et qui, activés par liaison d'un ligand, contrôlent l'expression de gènes cibles. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation, le développement et la cancérogénèse cellulaire. L'implication de chacun des isoformes dans différents aspects de la régulation du métabolisme cellulaire, de la fibrose, et de l'inflammation est reconnue :

• l'activation de chacun des PPARδ et PPARγ est associée à des bénéfices anti-fibrotiques ;
• l'activation de chacun des PPARα, PPARδ et PPARγ est connue pour avoir des effets anti- inflammatoires ;
• l'activation de chacun des PPARα et PPARγ est associée à des effets vasculaires positifs ; et
• l'activation de chacun des PPARα, PPARδ et PPARγ est connue pour avoir des effets métaboliques positifs.

Lanifibranor est un agoniste de PPAR, conçu pour cibler de façon modérée et équilibrée les trois sous- types de PPAR (PPARα, PPARδ et PPARγ), en activant de façon équilibrée les PPARα, PPARδ, et en activant de façon partielle les PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de PPAR capables de cibler un ou deux isoformes, lanifibranor est le seul candidat médicament au stade clinique capable d'agir sur plusieurs étapes clés de la fibrose grâce à son activité panPPAR. La Société estime que son approche panPPAR procure une combinaison d'effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires et métaboliques positifs qui ne peuvent pas être reproduits par un agoniste simple ou dual de PPAR. Les études précliniques réalisées par la Société ont démontré que l'action combinée de ces trois isoformes PPAR permet à lanifibranor de ralentir, interrompre voire d'inverser la progression de la fibrose pulmonaire, cutanée et rénale et facilite le remodelage vasculaire. Par ailleurs, dans les essais cliniques menés préalablement à la création de la Société chez des patients souffrant de diabète de type 2 ("T2D"), il a été observé des effets anti-inflammatoires lors de l'administration de lanifibranor, notamment avec une progression des niveaux d'adinopectine qui inhibe la sécrétion de cytokines et d'autres protéines pro- inflammatoires. Lanifibranor a également été associé à des effets métaboliques favorables, notamment au travers d'une amélioration de la sensibilité à l'insuline, à la diminution du niveau de triglycérides (forme de graisses), une augmentation des lipoprotéines de haute densité ("HDL"), une forme de cholestérol sain.

La Société estime que le profil de modulateur panPPAR modéré et équilibrée de lanifibranor contribue également au profil de sécurité et de tolérabilité qui a été observé dans les essais cliniques et les études précliniques dans lesquels il a été évalué. Au 16 mars 2020, environ 250 patients ont été traités avec lanifibranor pour une durée de 24 à 48 semaines, dans le cadre des essais cliniques de Phase IIb menés et réalisés par la Société. Depuis le lancement de l'essai clinique de Phase IIb NATIVE dans la NASH, quatre Data Safety Monitory Board (« DSMB »), ont recommandé la poursuite de l'essai sans modification du protocole. Enfin, préalablement à la création de la Société, lanifibranor a également été évalué dans le cadre d'essais cliniques de Phase I chez 125 patients sains et dans le cadre d'essais cliniques de Phase IIa chez 47 patients souffrant de T2D chez qui il a été bien toléré et a démontré un profil de sécurité favorable y compris sur les principaux marqueurs métaboliques : le foie, le cœur, les muscles et la fonction médullaire. Ces résultats contrastent avec ceux des autres agonistes de PPAR, capables d'activer uniquement un ou deux isoformes de PPAR de façon trop puissante et déséquilibrée, qui ont été associés historiquement à une mauvaise toxicité ainsi qu'à des effets indésirables.

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1. Activités et marchés

En septembre 2019, la Société a annoncé la fin du recrutement des patients dans l'essai de Phase IIb « NATIVE », dont elle a annoncé les résultats positifs le 15 juin 2020.

La FDA a accordé le statut « Fast Track » au lanifibranor, pour le traitement de la NASH.

1.1.1.2 Odiparcil pour le traitement des MPS

Odiparcil est le second candidat médicament que la Société développe pour le traitement des patients souffrant de MPS. Odiparcil est une petite molécule administrée par voie orale qui agit sur l'origine des symptômes de la maladie : l'accumulation de GAGs dans les cellules, les tissus et les organes en raison d'une déficience des enzymes lysosomales. En modifiant le processus de synthèse des GAGs, odiparcil facilite la production de GAGs solubles qui peuvent être excrétées dans les urines évitant leur accumulation dans les cellules. La Société a découvert et démontré dans des études précliniques, le potentiel d'odiparcil dans le traitement de plusieurs formes de MPS en réduisant l'accumulation de deux types de GAGs dans les organes et les tissues : les sulfates de chondroïtine ("CS") et les sulfates de dermatane ("DS").

La thérapie enzymatique de remplacement ("ERT"), est le standard de traitement actuel pour le traitement des patients atteints de MPS mais contraint les patients à des injections hebdomadaires généralement administrées dans des centres hospitaliers dédiés. Par ailleurs, si l'efficacité des ERT a été démontrée dans la réduction de l'accumulation de GAGs dans certains types de tissus, elle n'a pu être démontrée dans des tissus faiblement vascularisés et protégés par des barrières naturelles freinant la progression du médicament dans ces tissus. Par opposition, la Société a démontré dans des études précliniques, qu'odiparcil est bien distribué dans le corps, y compris dans les cartilages et les yeux, qui sont des tissus faiblement atteints par les ERT. En raison de son mécanisme d'action le différenciant des ERT et de sa capacité à atteindre des tissus faiblement touchés par les ERT dans lesquels les symptômes des MPS se manifestent souvent, la Société estime qu'odiparcil a le potentiel pour être administré comme traitement complémentaire en combinaison avec les ERT mais également comme traitement unique.

Les MPS sont classées en sept types (I, II, III, IV, VI, VII et IX) en fonction de l'enzyme affecté et de l'accumulation de GAGs associés. Les deux formes de GAG solubles (le DS et le CS) sur lesquelles odiparcil agit, s'accumulent chez les patients souffrant des formes de MPS I, II, IVa, VI et VII. La Société se concentre actuellement sur le développement d'odiparcil pour le traitement des patients souffrant de la MPS VI. Celle-ci se manifeste cliniquement par un visage avec des traits arrondis et épaissis, une dysostose multiple, une hépatosplénomégalie, des troubles cardiaques et de la fonction respiratoire. Les patients atteints de MPS VI, non traités et qui souffrent de la forme sévère de la maladie, ont une espérance de vie d'environ 20 ans. Dans un modèle de souris MPS VI génétiquement modifiée pour reproduire la forme humaine de la maladie, la Société a démontré que l'administration d'odiparcil a permis de réduire l'accumulation de GAGs dans les organes et les tissus et a amélioré la mobilité. Dans d'autres essais cliniques pour des indications différentes menés préalablement à la création de la Société, odiparcil a été administré à plus de 1 800 personnes en doses quotidiennes. A l'issue de ceux-ci, odiparcil a présenté un profil de tolérance et de sécurité favorables au-dessus de la marge thérapeutique.

La Société a annoncé en décembre 2019 les résultats positifs de son étude clinique de Phase IIa iMProveS (improve MPS treatment) évaluant odiparcil dans le traitement de la MPS VI. Cette Phase IIa d'une durée de 26 semaines portait sur 20 patients, âgés de 16 ans ou plus, atteints de stades avancés de MPS VI. Quinze patients ont été randomisés dans une cohorte en double aveugle, contrôlée par placebo, et ont reçu une dose orale de 250 mg ou 500 mg d'odiparcil ou de placebo deux fois par jour pendant six mois, en plus de la thérapie enzymatique de remplacement (TER), le standard de soin actuel. Les cinq autres patients ont été inclus dans une cohorte dans laquelle ils ont tous reçu une dose orale de 500 mg d'odiparcil deux fois par jour pendant six mois, sans être traités par TER. A la suite des 26 semaines de traitement, la Société a observé qu'odiparcil en combinaison avec un ERT était associé à une amélioration de l'opacité cornéenne, des fonctions cardiaques et respiratoires, et

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1. Activités et marchés

présentait un profil de sécurité positif. Des effets cliniques ont été également observés chez patients traités uniquement avec odiparcil.

Chez les patients traités avec un ERT et une dose de 250mg d'odiparcil, la Société a également observé une amélioration de la mobilité en utilisant le test de marche de 6 minutes (« 6MWT »). Dans le groupe traité avec un ERT et une dose de 500mg d'odiparcil, aucune amélioration de la mobilité n'a été observée. Conformément au mécanisme d'action d'odiparcil, une élimination urinaire dose- dépendante des glycoaminoglycanes (GAGs), utilisée comme biomarqueur de l'activité, a clairement été́démontrée chez l'ensemble des patients traités avec odiparcil. Odiparcil n'a pas induit de réduction des leukocytes glycoaminoglycanes (leukoGAGs), ce qui n'a donc pas permis de confirmer les leukoGAGs comme biomarqueur de la diminution des GAGs lors de l'étude. Des travaux sont prévus concernant l'analyse des GAGs contenus dans la peau. L'étude clinique a atteint son critère principal en matière de sécurité, confirmant ainsi le bon profil de sécurité d'odiparcil observé dans les études cliniques de Phase I et de Phase II précédemment menées, pour la prévention de la thrombose.

En raison du caractère progressif de la maladie, la Société estime qu'odiparcil pourrait apporter un bénéfice thérapeutique chez les enfants souffrant de MPS VI. Elle prévoit à ce titre de lancer un essai de Phase Ib/II chez les enfants d'ici le premier semestre 2021. Si les résultats de cet essai sont positifs, la Société pourrait lancer un essai de Phase III pour évaluer odiparcil en monothérapie et en combinaison avec un ERT chez les patients adultes et enfants souffrant de la MPS VI. La Société prévoit également de lancer au premier semestre 2021 une extension de l'essai de Phase IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité long terme d'odiparcil chez les patients âgés de plus de 16 ans qui ont été inclus dans l'essai initial de Phase IIa. En ciblant les GAGs présents dans d'autres types de MPS, la Société pense que les données issues de l'essai iMProveS pourrait permettre de lancer directement une Phase III dans d'autres fomes des MPS. Odiparcil a reçu des agences réglementaires américaines et européennes, la FDA et l'EMA, la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la MPS VI ainsi que la désignation de maladie pédiatrique rare ("RPDD").

Dans le cadre de cette RPDD, la Société pourrait être éligible pour recevoir un bon d'évaluation prioritaire (Priority Review Voucher) pour une autre demande de nouveau médicament (NDA) ou une demande de licence pour un produit biologique prioritaire afin de favoriser la recherche et le développement des médicaments pour le traitement de maladies pédiatriques rares.

Ce bon sera définitivement obtenu une fois la mise sur le marché d'odiparcil réalisée et pourra permettre de réduire le délai d'évaluation par la FDA de douze à six mois pour d'autres médicaments.

La Société pourrait décider d'utiliser ce bon dans le cadre du développement d'un autre médicament de son portefeuille produits, de le vendre ou de le transférer à un tiers.

1.1.1.3 Une plateforme de découverte innovante

Frédéric Cren, Président-Directeur Général, et Pierre Broqua, Directeur Général Délégué, Administrateur et Directeur Scientifique, ont créé la Société à la suite de l'acquisition de différents actifs y compris d'une plateforme intégrée de R&D issue de la "division Fournier" des laboratoires Abbott. M. Cren et M. Broqua, qui dirigeaient précédemment les équipes de R&D chez Fournier, ont recruté leur précédente équipe qui possède une riche expertise en biologie, chimie médicinale et computationnelle, pharmacocinétique et pharmacologie, couvrant l'ensemble du procédé de découverte de médicaments : de la validation de cibles thérapeutiques à la soumission réglementaire de nouveaux médicaments expérimentaux. Plus de 75% des membres de cette équipe ont travaillé avec les fondateurs de la Société, et travaillent ensemble depuis plus de 15 années. Les capacités de R&D de la Société, qui comprennent des laboratoires détenus par la Société de 12 000 m2, sont d'une taille et d'une qualité qui, à la connaissance de la Société, sont habituellement uniquement possédées par de grandes sociétés pharmaceutiques. Par ailleurs, la Société dispose également de sa propre chimiothèque de 240 000 molécules, dont la Société détient environ 60%. La Société estime que l'ensemble de ces actifs la différencie d'autres sociétés de biotechnologie au même stade de

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1. Activités et marchés

développement, dont la propriété intellectuelle est sous licence et dont les capacités de R&D sont externalisées.

Fort de cette expertise et de ces actifs, la Société a bâti une plateforme intégrée de recherche pharmaceutique spécialisée dans le développement de composés chimiques ciblant les récepteurs nucléaires, les facteurs de transcription et la modulation épigénétique. La Société a pu identifier et développer des programmes thérapeutiques innovants et différenciant dans des indications aux besoins médicaux importants tels que lanifibranor pour le traitement de la NASH et odiparcil pour le traitement de certaines formes de MPS. La plateforme de découverte permet également de développer d'autres programmes. En outre, la Société utilise sa plateforme de découverte pour développer son programme dans la voie de signalisation Hippo qui vise à interrompre les interactions YAP/TEAD qui sont considérées comme étant des acteurs majeurs dans le processus oncogénique et fibrotique. Dans des modèles xénogreffe et orthotopiques, la Société a observé que l'inhibitation de YAP-TEAD, était associée à une réduction de la croissance tumorale. La Société est en cours de sélection d'un candidat médicament en oncologie pour son programme dans la voie de signalisation Hippo, dont elle anticipe le développement préclinique en 2021. La Société développe également des programmes pré-cliniques pour le traitement de l'IPF, et a validé une nouvelle cible au sein du facteur de croissance transformant bêta (TGF- ), une voie de signalisation. TGF- est une cytokine clé dans le processus fibrotique et agit en transformant les fibroblastes en myofibroblasts, ce qui entraine la production de tissus fibrotiques connectés.

1.1.1.4 Un accord de collaboration validant la technologie et le savoir-faire de la Société

L'expertise et les actifs de la Société sont à la base d'un accord de collaboration de plusieurs années conclu avec AbbVie. Avec AbbVie, la Société a découvert un nouvel agoniste inverse du récepteur nucléaire RORγ, puissant et administré par voie orale. Ce candidat médicament pourrait être utilisé pour le traitement du psoriasis modéré à sévère. A cet égard, AbbVie est en cours d'évaluation du candidat médicament ABBV-157, issu de la collaboration avec la Société, dans le cadre d'un essai clinique de Phase I. AbbVie est responsable du financement et du développement clinique des programmes identifiés au travers des accords de collaboration avec la Société. Au titre de cet accord, la Société pourrait recevoir jusqu'à 35 millions d'euros supplémentaires en paiement d'étapes précliniques, cliniques et commerciales. La Société est également éligible à des paiements de redevances sur les ventes de tout produit issu du partenariat. En décembre 2019, la Société a notamment perçu la somme de 3,5 millions d'euros à la suite du recrutement du premier patient dans la Phase I évaluant ABBV-157. La Société estime que cet accord valide l'approche de la Société et le potentiel de sa plateforme intégrée de recherche pharmaceutique.

1.1.2 Stratégie

L'objectif de la Société est de mettre à disposition rapidement plusieurs molécules thérapeutiques innovantes pour le traitement des patients souffrant de maladies aux besoins médicaux importants. La Société concentre ses capacités dans les domaines de la NASH, des mucopolysaccharidoses et de l'oncologie. Sa stratégie se décline selon quatre axes développés ci-après.

1.1.2.1 Démontrer la sécurité et l'efficacité de lanifibranor pour le traitement de la NASH

La Société valide actuellement le concept clinique de lanifibranor dans le cadre de l'étude NATIVE de Phase IIb, randomisé en double aveugle, avec un contrôle placebo, pour le traitement des patients souffrant de la NASH. En septembre 2019, la Société a annoncé la fin du recrutement des patients prévu dans cet essai clinique dont elle a annoncé les résultats positifs le 15 juin 2020. A la suite de la publication de ces résultats positifs, Inventiva a décidé de poursuivre, soit en propre, soit via un partenariat, le développement clinique de lanifibranor dans le traitement de la NASH et d'entrer en étude pivot de Phase III. A cet effet, la Société prévoit de finaliser le design de l'étude correspondant et de rencontrer les autorités réglementaires (FDA et EMA) courant du quatrième trimestre 2020. La Société collabore par ailleurs à une étude clinique de Phase II initiée par l'investigateur principal, le

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1. Activités et marchés

Docteur Kenneth Cusi, pour évaluer lanifibranor dans le traitement de la NAFLD pour les patients atteints de diabète de type 2, la maladie hépatique la plus courante dans les pays développés et qui intervient avant le développement de la NASH. Si les résultats de cette étude sont positifs, la Société estime que ces résultats soutiendraient les soumissions règlementaires de lanifibranor pour le traitement de la NASH. La FDA aux États-Unis a accordé le statut « Fast Track » au lanifibranor, pour le traitement de la NASH. Sur la base des effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires ainsi que des effets vasculaires et métaboliques positifs observés avec le lanifibranor, la Société pourrait poursuivre les développements cliniques du lanifibranor chez les patients souffrant de la NASH dont le score de fibrose est évalué à 4, soit une fibrose sévère avec une cirrhose hépatique.

En raison des difficultés de diagnostic de la NASH et de sa faible compréhension au sein de la communauté médicale, la Société a mis en place et sponsorisé le développement d'une initiative intitulée "panNASH". Il s'agit d'un groupe de travail sur la maladie autour duquel se réunissent des experts internationaux indépendants qui a pour objectif d'accroître la visibilité et de contribuer à une meilleure compréhension de la NASH en améliorant son diagnostic et en mettant en place des bonnes pratiques pour le traitement de la maladie.

1.1.2.2 Démontrer le concept clinique d'odiparcil et compléter rapidement les études pivots

En décembre 2019, la Société a annoncé les résultats positifs de son étude de Phase IIa pour le traitement de patients adultes souffrant de la MPS VI. Dans cet essai, il a été démontré qu'odiparcil en combinaison avec un ERT, était associé à une amélioration de l'opacité cornéenne, des fonctions cardiaques et respiratoires, et présentait un bon profil de sécurité. Des signes d'activité clinique ont également été observés chez les patients traités avec odiparcil seul. En raison du caractère progressif de la maladie, la Société estime qu'odiparcil pourrait apporter un bénéfice thérapeutique chez les enfants souffrant de MPS VI, elle prévoit à ce titre de lancer un essai de Phase Ib/II d'ici le premier semestre 2021. Si les résultats de cet essai sont positifs, la Société pourrait lancer un essai de Phase III pour évaluer odiparcil en monothérapie et en combinaison avec un ERT chez les patients adultes et enfants souffrant de la MPS VI. La Société prévoit également de lancer au premier semestre 2021 une extension de l'essai de Phase IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité long terme d'odiparcil chez les patients âgés de plus de 16 ans qui ont terminé l'essai initial de Phase IIa. La Société estime que le mécanisme d'action d'odiparcil a le potentiel d'adresser d'autres formes de MPS et prévoit en conséquence de lancer des essais pivot pour le traitement d'un ou plusieurs sous-types de MPS I, II, IVa, VII.

Odiparcil a reçu la désignation de médicament orphelin par la FDA et l'EMA pour le traitement de la MPS VI. Pour cette indication, odiparcil a également reçu en mars 2019, la désignation de maladie pédiatrique rare (RPDD) par la FDA.

1.1.2.3 Exploiter le potentiel de sa plateforme intégrée de recherche pharmaceutique pour identifier et développer de nouveaux programmes dans des indications aux besoins médicaux importants

La Société prévoit d'exploiter le potentiel de sa chimiothèque de 240 000 molécules, de ses équipements de pointe en R&D ainsi que son expertise en biologie, chimie médicinale et computationnelle, pharmacocinétique et pharmacologie pour identifier et développer de nouveaux mécanismes thérapeutiques. A titre d'exemple, la Société est en cours de sélection d'un nouveau candidat médicament en oncologie dans le cadre du programme Hippo pour lequel elle anticipe d'entrer en développement préclinique en 2021.

1.1.2.4 Rechercher des collaborations stratégiques ciblées pour maximiser la valeur des actifs de la Société

La pluralité de produits candidats innovants ainsi que la plateforme intégrée de recherche pharmaceutique pourraient permettre à la Société d'adresser une grande variété d'indications. La

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1. Activités et marchés

Société prévoit de nouer de façon sélective des collaborations de recherche, de développement et commerciales pour les candidats médicaments ou indications qui pourraient bénéficier des ressources de grandes sociétés pharmaceutiques ou de sociétés spécialisées dans les domaines concernés. A titre d'exemple, la collaboration de la Société avec AbbVie a été mise en place en capitalisant sur l'expertise thérapeutique et scientifique de la Société dans les domaines de la fibrose d'une part, et sur l'expertise d'AbbVie dans le domaine du psoriasis. A la suite des résultats positifs de l'étude NATIVE, la Société pourrait rechercher une collaboration stratégique pour lancer le développement en Phase III, compte tenu de la taille et du champ d'application de cette indication.

1.1.3 Portefeuille produit de la Société

La Société développe plusieurs molécules thérapeutiques innovantes administrées par voie orale. Les programmes cliniques et précliniques de la Société sont présentés dans le pipeline ci-dessous.

• Outre les programmes développés par la Société, AbbVie évalue actuellement dans une étude de Phase I, ABB-157, un agoniste inverse du récepteur nucléaire RORγ que la Société et AbbVie ont découvert conjointement pour le traitement du psoriasis modéré à sévère.

**Travaux d'optimisation signifient identifier des molécules préalablement à la phase de sélection d'un candidat médicament.

1.1.4 Lanifibranor pour le traitement de la NASH

La NASH est une maladie progressive, chronique, qui affecte des millions de personne et pour laquelle il n'existe à ce jour aucun traitement approuvé. Elle est caractérisée par la stéatose hépatique,

• savoir une accumulation excessive de graisses dans le foie, une inflammation et un gonflement des cellules hépatiques et une fibrose hépatique progressive qui peut mener à une cirrhose du foie.

Lanifibranor, le candidat médicament le plus avancé de la Société, est une petite molécule administrée par voie orale, dont l'action consiste à induire des effets anti-fibrotiques et anti-inflammatoires ainsi que des effets métaboliques positifs en activant les trois isoformes de PPAR : PPARα, PPARδ et PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de PPAR qui ciblent un ou deux isoformes de PPAR en vue de leur activation, lanifibranor est le seul agoniste panPPAR actuellement en développement clinique. Selon la Société, cette approche panPPAR permet de combiner les effets anti-fibrotiques, anti- inflammatoires, métaboliques et vasculaires positifs de lanifibranor qui ne peuvent pas être obtenus par un agoniste de PPAR qui cible uniquement un ou deux isoformes de PPAR.

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1. Activités et marchés

Dans des études précliniques, la Société a démontré que l'administration de lanifibranor était associée

• une amélioration de la sensibilité à l'insuline, une réduction du NAS score, un ralentissement, un arrêt puis une réduction de la fibrose hépatique ainsi qu'une diminution de la pression portale. De plus, préalablement à la création de la Société, Abbott a observé que lanifibranor dans des essais cliniques menés chez des patients souffrant de diabète de type 2, était associé à une amélioration des paramètres métaboliques clés de la NASH.

En septembre 2019, la Société a annoncé la fin du recrutement des patients prévu dans cet essai clinique dont elle a annoncé les résultats positifs le 15 juin 2020.

1.1.4.1 Aperçu de la maladie et opportunités

La NASH est une maladie hépatique fréquente, chronique et évolutive qui résulte de l'aggravation de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). Cinq composantes caractérisent la NASH :

• la première composante est métabolique. La NASH apparaît de plus en plus comme étant l'expression hépatique d'un syndrome métabolique et d'une sensibilité à l'insuline, fréquemment associée à l'obésité, à la résistance à l'insuline et au diabète de type 2 ;
• la deuxième composante de la NASH est une accumulation excessive de graisse au niveau du foie, appelée stéatose, non associée à une consommation excessive d'alcool. La stéatose est un dysfonctionnement métabolique qui survient lorsque la capacité des cellules hépatiques à métaboliser les acides gras est dépassée, entraînant la fabrication de graisse par l'organisme (lipogenèse) ;
• la troisième composante de la NASH est l'inflammation chronique et la mort des cellules hépatiques dues à la stéatose, mise en évidence histologiquement par un "ballooning" des hépatocytes nécrotiques ; et
• la quatrième composante correspond à une évolution de l'inflammation et du "ballooning" conduisant à une fibrose progressive, et à terme à une cirrhose hépatique due à la production de cellules stellaires, de fibroblastes et de protéines associées, telles que le collagène et la fibronectine.
• la cinquième composante, la fibrose hépatique avancée est caractérisée par une augmentation de la résistance vasculaire et de l'hypertension portale, une forte pression sanguine dans le système veineux du système intestinal au foie.

La NASH est diagnostiquée au moyen d'une biopsie du foie qui permet de mettre en avant la présence d'une stéatose, d'une inflammation et d'une fibrose. La prévalence globale de la NASH chez les adultes aux États-Unis est estimée à environ 12%. Cependant, la Société estime que la maladie est sous diagnostiquée en raison de la prévalence de facteurs de risque sous-jacents de la maladie, notamment le diabète de type 2 et l'obésité, et de la nécessité d'effectuer une biopsie pour le diagnostic de la NASH.

En 2020, il est estimé que la NASH sera la première cause de transplantation de foie aux États-Unis. La NASH est également considérée comme étant la cause principale et en progression rapide du carcinome hépatocellulaire, une forme primitive du cancer du foie. Environ 40% des patients souffrant de la NASH développent cette forme de cancer avant la cirrhose. Dans les dix années qui suivent le diagnostic de la NASH, il est estimé qu'environ 20% des patients développent une cirrhose et que, en comparaison à la population générale, ces patients encourent un risque 10 fois plus élevé de mourir d'une maladie du foie.

Il n'existe aucun traitement autorisé pour le traitement de la NASH. Différentes thérapies telles que des solutions de sensibilisation à l'insuline et la vitamine E sont utilisées hors indication. Le standard de soins consiste à une modification du régime alimentaire et une pratique d'exercices physiques en vue d'une perte de poids. De même, des traitements concomitants pour le diabète et la dyslipidémie sont prescrits comme standards de soins mais n'ont jamais montré de façon concluante leur capacité à stopper la progression de la maladie.

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1. Activités et marchés

1.1.4.2 Rôle des PPAR dans les processus fibrotiques, inflammatoires et métaboliques

Les PPAR sont des facteurs de transcription appartenant à une famille de récepteurs nucléaires d'hormones, et qui activés par liaison d'un ligand, contrôlent l'expression de gènes cibles. Ils jouent un rôle essentiel dans la régulation de la différenciation, le développement et la cancérogénèse cellulaire. Il existe trois formes de PPAR : PPARα, PPARδ et PPARγ. La figure 1 ci-dessous met en avant la relation de chacun des isoformes avec différents caractères fibrotiques et inflammatoires, et les processus métaboliques qui leur sont associés.

• Métabolisme : il a été démontré que l'activation des PPARα et PPARδ réduit les niveaux de triglycérides et augmente les niveaux de cholestérol HDL, et que l'activation des PPARγ augmente la sensibilité à l'insuline, qui sont autant des principaux marqueurs métaboliques des patients souffrant de la NASH ;
• Stéatose : l'activation des PPARα et PPARγ adresse les principaux éléments de la stéatose en améliorant le métabolisme des acides gras et diminuant la fabrication de graisses par l'organisme : la lipogenèse ;
• Inflammation et "ballooning": l'activation des PPARα, PPARδ et PPARγ est associée à une réduction statistiquement significative de l'inflammation et du "ballooning" ;
• Fibrose : l'activation des PPARγ est associée à des effets anti-fibrotiques dans la chaîne de la fibrose, de la production des cellules stellaires à la production des protéines fibrotiques telles que le collagène et la fibronectine.
• Système vasculaire : l'activation des PPARα et PPARγ ont démontré être liés à une diminution de la capilarisation des cellules endothéliales et à l'amélioration de la fonction endothéliale ce qui conduit à réduire la résistance hépatique vasculaire et ensuite l'hypertension

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1. Activités et marchés

Figure 1 Relation de chacun des isoformes avec différents caractères fibrotiques et inflammatoires

Les agonistes de PPAR, en activant un ou plusieurs isoformes de PPAR, ainsi qu'en excluant ou en sélectionnant des corégulateurs de ces isoformes lesquels sont des protéines interagissant avec des mécanismes de transcription des cellules pour améliorer ou inhiber la transcription des gènes, induisent des effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires et des effets métaboliques positifs. Selon leur nature chimique, les agonistes de PPAR peuvent activer différents isoformes de PPAR, ils peuvent également activer chaque isoforme plus ou moins fortement en fonction de la façon dont l'agoniste se lie à l'isoforme, de la nature et du nombre de co-régulateurs que l'agoniste exclut ou sélectionne.

L'interaction entre les agonistes de PPAR et les isoformes de PPAR est complexe, et créer le composé thérapeutique capable d'induire les effets désirés est compliqué. Les agonistes de PPAR ciblant l'activation d'un ou plusieurs isoformes peuvent ne pas être suffisamment puissants pour induire les effets anti-fibrotiques,anti-inflammatoires et effets métaboliques positifs attendus, peuvent activer les isoformes trop fortement menant à des effets secondaires indésirables ou même co-activer d'autres isoformes menant à des effets supplémentaires qui peuvent se révéler bénéfiques ou non.

Les agonistes de PPAR simple ou dual ont été associés à des toxicités responsables d'effets indésirables, notamment sur le cœur, les reins, les muscles, la vessie, sur le poids, la rétention d'eau, et la densité minérale osseuse. La Société estime, que ces effets sont liés à l'activation trop forte ou déséquilibrée induite par les agonistes de PPAR simples et dual, menant soit à une sur-activation de certains isoformes dans la tentative d'en activer d'autres, soit à une sous-activation d'autres isoformes pouvant contrebalancer les effets de ceux activés.

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1. Activités et marchés

1.1.4.3 Lanifibranor : un agoniste de PPAR capable d'induire l'activation des trois isoformes de PPAR

Lanifibranor est un agoniste de PPAR, conçu pour cibler de façon modérée et équilibrée les trois sous- types de PPAR (PPARα, PPARδ et PPARγ), en activant de façon équilibrée les PPARα et PPARδ, et en activant de façon partielle les PPARγ. S'il existe d'autres agonistes de PPAR capables de cibler un ou deux isoformes, lanifibranor est le seul candidat médicament anti-fibrotique capable d'agir sur plusieurs étapes clés de la fibrose grâce à son profil panPPAR. La Société estime que son approche panPPAR procure une combinaison anti-fibrotique,anti-inflammatoire, avec des effets métaboliques positifs qui ne peut pas être reproduite par un agoniste simple ou double de PPAR. La Société considère que le profil modéré et équilibré de son approche panPPAR contribue aux profils de sécurité et de tolérabilité de lanifibranor qui ont été observés à ce jour dans le cadre d'études précliniques et d'essais cliniques.

La Société a évalué la réponse de chacun des trois isoformes de PPAR suite à leur activation induite par l'administration de lanifibranor à différentes doses. Comme présenté dans la figure 2 ci-dessous, la Société a démontré que la courbe de réponse de chacun des isoformes était similaire et dose- dépendante.

La Société a également mesuré l'affinité de liaison de lanifibranor pour chacun des trois isoformes au moyen d'un paramètre de quantification de l'effet du médicament, EC50, en le comparant à l'affinité de liaison d'autres agonistes de PPAR. Comme présenté dans le tableau 1 ci-dessous, la Société a montré que lanifibranor possède un profil très particulier et différent de celui des autres agonistes de PPAR en ce sens (i) qu'il est le seul capable d'activer les trois isoformes de PPAR ciblés et (ii) qu'il est capable de les activer de façon plus équilibrée.

L'EC50 correspond à la concentration qui produit 50% d'activité. Plus le chiffre est faible plus la concentration active est faible.

Source : données de la Société

1 Source: Lanifibranor : données de; la Société; Plioglitazone : A Placebo-Controlled Trial of Pioglitazone in Subjects with Nonalcoholic Steatohepatitis, n engl j med 355;22 Elafibranor : données société Genfit; Seladelpar : Treatment Efficacy and Safety of Seladelpar, a Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Delta agonist, in Primary Biliary Cholangitis Patients: 12- and 26-Week Analyses of an Ongoing, International, Randomized, Dose Ranging Phase 2; Autres : The dual peroxisome proliferator-activated receptor alpha/delta agonist GFT505 exerts anti-diabetic effects in db/db mice without peroxisome proliferator-activated receptor gamma-associated adverse cardiac effects, Diabetes & Vascular Disease Research 2014, Vol. 11(6) 440-447 Study

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1. Activités et marchés

Les données précliniques et cliniques démontrent le profil de sécurité et de tolérabilité favorable de lanifibranor

Des études précliniques et cliniques ont montré que lanifibranor présente un profil de sécurité et de tolérabilité favorable, qui selon la Société est lié à son profil modéré équilibré. La Société a également démontré que lanifibranor agit différemment sur l'isoforme PPARγ en comparaison des autres agonistes de PPAR tels que le rosiglitazone, notamment du fait d'une sélection plus ciblée des agents co-régulateurs suggérant la propriété de lanifibranor à ne pas induire une trop forte activation de l'isoforme PPARγ. Des études conduites par d'autres sociétés ont montré que l'activation "ciblée" de certains isoformes de PPAR pouvait modérer les effets de sécurité et de tolérabilité qui sont associés à l'activation d'autres isoformes de PPAR. Par exemple, il a été montré que l'administration d'un agoniste du PPARγ est associée chez les patients souffrant de diabète à une augmentation de poids et à de la rétention d'eau et, dans les modèles de rongeur, à une diminution de la densité minérale osseuse. Cependant, il a été observé que l'administration combinée d'un agoniste de PPARα et d'un agoniste de PPARγ modérait ces effets indésirables.

La Société a lancé en 2015 une étude réglementaire de toxicité de 52 semaines chez le singe dont elle a publié les résultats en mai 2017, ainsi qu'une étude de carcinogénicité dont l'analyse des résultats a été publiée en août 2018, la Société n'a constaté aucun signe de toxicité ou d'événement clinique indésirable dans les principaux organes et tissus : le cœur, les reins, les muscles et la vessie. En revanche, les agonistes de PPAR simple et dual ont été associés à de la toxicité et à des effets indésirables sur ces organes, comme présenté dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2 : Principaux effets indésirables induits par activation des différents isoformes de PPAR

Source : données de la Société

Comme le montre le graphique 1 ci-dessous, après 9 semaines de traitement, lanifibranor est le seul agoniste PPAR testé qui n'augmente pas le poids du cœur et ne produit pas d'hémodilution pour une dose 5 à 10 fois supérieure à la dose thérapeutique animale, contrairement à la Rosiglitazone (PPARγ), au Muraglitazar et au Tésaglitazar (dual PPARα/γ) qui ont nettement augmenté le volume plasmatique et le poids du cœur à dose élevée.

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1. Activités et marchés

Graphique 1 Comparaison des profils d'innocuité cardiaque de lanifibranor, du Rosiglitazone (PPARγ), du Muraglitazar et du Tesaglitazar (dual agonistes PPARα/γ)

Source : données de la Société

Les résultats statistiquement significatifs sont représentés par des astérisques. Un résultat est considéré comme statistiquement significatif lorsque la probabilité qu'il soit obtenu par hasard plutôt que grâce à l'efficacité du traitement est suffisamment faible. Dans un test statistique, la valeur-p (p- value pour probability value) représente la probabilité pour que le hasard ait causé le résultat obtenu. Dans le présent document d'enregistrement universel, une valeur-p inférieure à 0,05 est marquée par un astérisque, une valeur-p inférieure à 0,01 est marquée par deux astérisques, une valeur-p inférieure

• 0,001 est marquée par trois astérisques, une valeur-p inférieure à 0,0001 est marquée par quatre astérisques. D'une façon générale, une valeur-p inférieure à 0,05 est considérée comme statistiquement significative et peut appuyer la démonstration de la preuve d'efficacité auprès des agences réglementaires. Néanmoins, pour les agences réglementaires, FDA et EMA, les résultats statistiquement significatifs ne sont pas le seul critère pour qu'une autorisation de mise sur le marché soit accordée et elles conservent de la flexibilité pour évaluer l'ensemble des risques et bénéfices d'un traitement donné.

Lanifibranor s'est révélé sûr et bien toléré lors des essais cliniques de Phase I et de Phase IIa menés par Abbott, préalablement à la création de la Société, sur 125 volontaires sains et 47 sujets atteints de T2DM, pendant une durée de traitement de 4 semaines. Dans ce cadre, il n'a été observé ni augmentation de la créatinine, des LTSs (leucotriènes) ou CPK (créatine phosphokinase), ni changement de la pression sanguine, ni signal d'augmentation du volume plasmatique et d'hémodilution, ni prise de poids cliniquement significative ou d'augmentation significative des B- Crosslaps). Les effets observés étaient cohérents avec les activités pharmacodynamiques prévues lors d'une activation panPPAR avec des améliorations au niveau des marqueurs de l'insulino-résistance (HOMA - IR) et des marqueurs de dyslipidémie (augmentation du cholestérol HDL ou "bon cholestérol", réduction des triglycérides).

Au 16 mars 2020, environ 250 patients ont été traités pendant 24 à 48 semaines avec du lanifibranor, dans le cadre d'essais cliniques en cours ou achevés. Dans le cadre de NATIVE, quatre revues du DSMB ont eu lieu, à l'issue desquels, ils ont recommandé la poursuite de l'essai sans modification du protocole.

Le profil bénin de lanifibranor a été reconnu par le Scientific Advisory Working Party ("SAWP") de l'EMA pour le traitement de la SSc. Les réglementations de la FDA et de l'EMA applicables aux classes de composés PPAR prévoient que des études de carcinogénicité de deux ans et de toxicité in vivo d'un an doivent être réalisées avant de débuter des études de long terme (i.e. d'une durée supérieure à six mois) sur l'homme. A ce titre, la Société a conduit en 2015 trois études long-terme de toxicologie. La Société a en premier lieu évalué lanifibranor dans une étude de toxicologie de 12 mois chez le singe, dans laquelle aucun effet indésirable n'a été observé pour chacune des doses testées. La Société a également conduit deux études de carcinogénécité de 2 ans chez le rat et la souris pour

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1. Activités et marchés

déceler un potentiel risque de carcinogénécité. Dans ces deux études, aucun risque de carcinogénécité probant pour l'homme n'a été mis en avant, et ce jusqu'à la dose la plus forte. A la suite de la revue de ces deux études, la FDA a levé, pour lanifibranor, « la suspension clinique » en place pour la classe des PPAR. Cette décision permet à la Société de poursuivre des essais cliniques de plus de 6 mois pour l'évaluation de lanifibranor dans le traitement de la NASH.

1.1.4.4 Développement de lanifibranor pour le traitement de la NASH

1.1.4.4.1 Développements précliniques

Dans des développements précliniques, la Société a évalué les effets de lanifibranor sur les principales composantes de la NASH, y compris des études qui induisent des effets sur les fonctions métaboliques, la stéatose, de l'inflammation au "ballooning" jusqu'au procédé fibrotique et fonctions vasculaires.

Une étude menée par la Société a induit une inflammation, une stéatose et une expression génétique fibrotique dans le foie d'un modèle de souris methionine choline deficient ("MCD"), un modèle régulièrement utilisé dans les études liées à la NASH. A la suite de l'administration de lanifibranor aux doses de 10 mg/kg et de 30 mg/kg après trois semaines, la Société a observé une baisse statistiquement significative liée à la dose, à la fois de la stéatose mais aussi de l'inflammation chez les souris qui ont reçu lanifibranor, tel que présenté dans les figures ci-dessous.

Source : données de la Société, "IVA337, A Pan-Ppar Agonist, Reduces Nash Features and Inhibits the Inflammasome in Murin Models of Nash", EASL September 2017"

A la suite de l'administration de lanifibranor aux doses de 10 mg/kg et de 30 mg/kg chez un modèle de souris foz/foz, la Société a observé que lanifibranor a aussi amélioré la stéatose, l'inflammation et la fibrose dans un modèle de stéatohépatite. Dans un modèle préclinique de la NASH, il a été constaté une réduction de la stéatose, du "ballooning" du foie et du score NAS de quatre points (i.e. le score combiné de stéatose, d'inflammation hépatocellulaire et de "ballooning" hépatocellulaire). Lanifibranor a également réussi à inhiber la prolifération et l'activation des cellules stellaires hépatiques humaines.

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1. Activités et marchés

Source : données de la Société, "IVA337, A Pan-Ppar Agonist, Reduces Nash Features and Inhibits the Inflammasome in Murin Models of Nash", EASL September 2017"

La Société a également conduit des études précliniques sur l'activité anti-fibrotique de lanifibranor dans le foie. Chez la souris, il a été administré, d'une part, du CCI4, un solvant puissant qui induit une forte réponse inflammatoire du foie produisant une fibrose et, d'autre part, de l'huile de maïs comme bras de contrôle négatif. La Société a mesuré l'expression du collagène dans chacune des zones d'administration. A la suite de l'administration de lanifibranor aux doses de 3 mg/kg, 10 mg/kg et de 30 mg/kg, la Société a observé que l'administration de lanifibranor à la suite du CCI4 était associée à une baisse statistiquement significative, liée à la dose, de production de collagène dans les zones d'administration, témoin que lanifibranor a réduit la progression du processus fibrotique.

Avec le même modèle de souris, il a été administré du CCI4 et de l'huile de maïs, trois semaines avant l'administration de lanifibranor aux doses de 15 mg/kg et de 30 mg/kg. Comme exposé dans la figure 9 ci-dessous, la Société a observé que lanifibranor, après le début de la fibrose, était associé à une baisse statistiquement significative de la production de collagène suggérant que le processus fibrotique était en régression.

Source : données de la Société, "IVA337, A Pan-Ppar Agonist, Reduces Nash Features and Inhibits the Inflammasome in Murin Models of Nash", EASL September 2017"

Dans d'autres études précliniques, la Société a également évalué les effets de lanifibranor sur les principaux paramètres métaboliques de la NASH. Ainsi la Société a montré que lanifibranor a amélioré les marqueurs métaboliques pertinents de la NASH ainsi que l'insulino-sensibilité (poids

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1. Activités et marchés

corporel, indice adipeux, glucose et insuline non à jeun) dans un modèle d'obésité et d'insulino- résistance dues au régime alimentaire.

Dans des études de 2 semaines évaluant lanifibranor chez le modèle de rat avec une cirrhose, la Société a également observé une amélioration de la fibrose et de l'hypertension portale. Tel que présenté dans le graphique ci-dessous, lanifibranor a été associé à une réduction de la pression portale (« PP »), une augmentation de l'afflux sanguin dans la veine porte (« PBF »), résultant selon la Société d'une amélioration de la résistance vasculaire hyperhépatique. L'augmentation du PBF a été associée à une amélioration des fonctions du foie mise en évidence par une diminution de l'aspartate aminotransférase (« AST »), une enzyme libérée lorsque le foie est atteint. De plus, dans le groupe traité avec lanifibranor, une ascite a été observée chez un nombre significatif de rats, à savoir une accumulation de liquide dans l'abdomen souvent liée à une forte pression sanguine dans le foie.

1.1.4.4.2 Précédents essais cliniques avec lanifibranor chez des patients souffrant de T2D confirmant son potentiel pour le traitement de la NASH

Préalablement à la création de la Société, Abbott a mené des essais cliniques de Phase IIa pour évaluer lanifibranor chez 47 patients souffrant de T2D durant une période de 4 semaines. Dans ces essais, il a été observé que lanifibranor était associé à une amélioration des biomarqueurs métaboliques de la NASH, notamment la résistance à l'insuline et les marqueurs de dyslipidémie, mais a également montré un profil de sécurité et de tolérabilité favorables. Bien que les résultats issus de ces essais cliniques menés par Abbott étaient pertinents pour continuer le développement dans le T2D, la Société a estimé que le nombre de médicaments disponibles ou candidats médicaments en cours de développement dans cette indication, en plus d'autres aspects concurrentiels, ne lui permettaient pas d'envisager poursuivre les développements du lanifibranor dans cette indication.

Tel que présenté dans les figures ci-dessous, l'administration de lanifibranor à toutes doses testées (400 mg, 800 mg et 1 400 mg) a été associée à une augmentation des niveaux d'adinopectine, une augmentation des niveaux de HDL et une diminution des niveaux de triglycérides. De plus, aux doses de 800 mg et de 1 400 mg, les changements dans ces trois paramètres ont été statistiquement significatifs en comparaison du placebo.

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1. Activités et marchés

Figure 9 Lanifibranor améliore les marqueurs métaboliques pertinents de la NASH chez les

patients atteints de diabète chez l'humain

Source : Données de la Société, "IVA337, A Pan-Ppar Agonist, Reduces Nash Features and Inhibits the Inflammasome in Murin Models of Nash", EASL September 2017"

Sur la base des propriétés métaboliques de lanifibranor, observées dans ces essais cliniques et de sa pertinence sur les biomarqueurs métaboliques de la NASH, la Société estime que lanifibranor a le potentiel pour traiter les patients souffrant de la NASH. La Société considère que ces essais appuient les données cliniques en vue des discussions avec les autorités réglementaires pour l'utilisation de lanifibranor dans le traitement de la NASH.

1.1.4.4.3 NATIVE : un essai clinique de Phase IIb prouvant l'innocuité et l'efficacité de lanifibranor chez les patients atteints de la NASH

La Société a lancé en Europe, dans le courant du premier semestre 2017, l'étude NATIVE, une étude clinique de Phase IIb multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, d'une durée de 24 semaines, sur des patients atteints de la NASH. En Septembre 2019, la Société a finalisé le recrutement de 247 patients (dans plus de 70 sites en Europe, aux États-Unis, au Canada, en Australie ainsi qu'à l'Ile Maurice) et dont elle a annoncé les résultats positifs en juin 2020. Les patients souffrant d'une forme sévère de la NASH (Score NAS supérieur à 6) ont principalement été retenus (73%) dans le recrutement de cet essai. Environ 76% des patients recrutés ont une fibrose de stade 2 ou 3, indicateur d'une forme modérée à avancée de fibrose sans cirrhose, enfin 40% des patients souffrent d'un T2DM.

Cet essai avait pour objectif d'évaluer l'amélioration de l'inflammation du foie et du "ballooning" lesquels sont deux marqueurs de la NASH. Dans les critères d'inclusion, les patients devaient avoir un diagnostic de la NASH confirmé par une biopsie du foie ainsi qu'un score cumulé de l'inflammation et du "ballooning" de trois ou quatre sur quatre témoins d'une forme modérée à sévère de l'inflammation et du "ballooning". Un score de stéatose supérieur ou égal à 1 est témoin d'une forme modérée à sévère de la stéatose, un score de fibrose inférieur ou égal à 4 est témoin de l'absence de cirrhose.

Dans cette étude, les patients ont été randomisés sur la base d'un ratio de 1 :1 avec administration de doses actives de 800 mg et de 1 200 mg, une fois par jour, ou un placebo, pendant une durée de 24 semaines. Le critère primaire de l'étude est une diminution par rapport au niveau de référence ≥ 2 points du score d'activité SAF combinant une inflammation et un "ballooning" hépatocellulaire. Le second critère primaire est l'amélioration de chacun des scores de stéatose, d'inflammation, de "ballooning" et de fibrose par rapport au score d'activité SAF, des améliorations dans d'autres mesures de la fibrose, dans plusieurs marqueurs métaboliques et des améliorations de la stéatose, de l'inflammation et du "ballooning" mesurées à l'aide du score NAS.

En juin 2018, octobre 2018, février 2019 et septembre 2019, la Société a annoncé que le DSMB pour l'essai NATIVE a recommandé la poursuite de l'essai sans modification au protocole. Au 16 mars 2020, 228 patients ont complété l'essai, 19 sont sortis de l'essai.

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1. Activités et marchés

Dans cette étude clinique d'une durée de 24 semaines, lanifibranor, petite molécule administrée par voie orale et seul agoniste pan-PPAR actuellement en développement clinique pour le traitement de la NASH, a atteint le critère primaire de l'étude dans la population Intention de Traiter (ITT)2 ayant reçu la dose de 1200mg/jour avec une diminution statistiquement significative (p = 0,004) d'au moins deux points du score SAF (combinant inflammation du foie et « ballooning »), en comparaison du score avant traitement, sans aggravation de la fibrose. 49% des patients du groupe recevant la dose de 1200mg/jour de lanifibranor ont atteint le critère d'évaluation primaire, contre 27% dans le groupe placebo.

Lanifibranor - Réduction de l'inflammation et du « ballooning » sans aggravation de la fibrose

*Statistiquement significatif en accord avec le Plan d'Analyse Statistique

Lanifibranor a également atteint plusieurs critères secondaires clés, notamment :

• la résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose dans les deux groupes lanifibranor (1200mg/jour et 800mg/jour)
• l'amélioration de la fibrose d'au moins un stade3 sans aggravation de la NASH dans le groupe recevant la dose de 1200mg/jour
• la résolution de la NASH et l'amélioration de la fibrose dans les deux groupes lanifibranor (1200mg/jour et 800mg/jour)

Comme présenté dans le tableau ci-dessous, l'administration du lanifibranor aux deux doses est associé à une amélioration dose-dépendante et statistiqsuement significative du pourcentage de patients atteignant la résolution4 de la NASH sans aggravation de la fibrose. Des résultats similaires ont été observés dans un sous groupe de patients souffrant d'une fibrose de stade 2 ou de stade 3 (définis comme patients F2 / F3).

Lanifibranor et résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose

1. ITT : inclut tous les patients randomisés dans l'étude.
2. Amélioration de la fibrose hépatique ≥ 1 stade sans aggravation de la NASH à la semaine 24 : Amélioration du CRN-F ≥ 1 stade sans augmentation du CRN-S,CRN-I ou CRN-B.
3. La résolution de la NASH est définie par le score d'inflammation CRN égal à 0 ou 1 et un score de ballooning égal à 0.

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1. Activités et marchés

*Statistiquement significatif en accord avec le Plan d'Analyse Statistique

Lanifibranor et résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose chez les patients F2/F3

*Statistiquement significatif en accord avec le Plan d'Analyse Statistique

Comme présenté dans la figure ci-dessous, l'administration de lanifibranor à la dose de 1 200mg a également été associé à une amélioration5 dose-dépendante et statistiquement significative de la fibrose sans aggravation6 de la NASH.

Lanifibranor et l'amélioration de la fibrose sans aggravation de la NASH

1. Définie par l'amélioration d'un ou stade du score de la fibrose
2. Définie par l'absence d'augmentation des score CRN de l'inflammation, du ballooning et de la stéatose

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1. Activités et marchés

Comme présenté dans la figure ci-dessous, l'administration de lanifibranor aux deux doses, a également été associé à une amélioration dose-dépendante et statistiquement significative du pourcentage de patients atteignant la résolution de la NASH avec une amélioration de la fibrose.

Lanifibranor et la résolution de la NASH avec amélioration de la fibrose

*Statistiquement significatif en accord avec le Plan d'Analyse Statistique

Des résultats statistiquement significatifs ont également été obtenus dans les deux groupes lanifibranor (1200mg/jour et 800mg/jour) avec :

• des baisses des niveaux d'insuline, de glucose à jeun et d'hémoglobine glyquée (HB1AC) chez les patients atteints de diabète de type 2
• des baisses du niveau de triglycérides
• une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL)
• des baisses des taux enzymes hépatiques (ALT7, AST8 et GGT9)

Ces résultats ont notamment été observés dès la 4° semaine suivant l'administration du lanifibranor.

Lanifibranor et la diminution des enzymes liés aux fonctions hépatiques

• p<0.01 **p<0.001 AVT : avant traitement

Comme présenté dans la figure ci-dessous, l'administration de lanifibranor aux deux doses a également été associée à changement statistiquement significatif des taux de lipides plasmatiques, y compris une augmentation des taux de cholestérol HDL ainsi qu'une diminution des niveaux de triglycérides. Ces changements n'ont pas été accompagnés de changement des taux de cholestérol LDL.

Lanifibranor et changement des taux de cholestérol HDL et de triglycérides

1. Alanine aminotransférase
2. Aspartate transaminase
3. Gamma-glutamyltrasnférase

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1. Activités et marchés

• p<0.01 **p<0.001 AVT : avant traitement

Comme présenté dans la figure ci-dessous, l'administration de lanifibranor aux deux doses a également été associée à des changements bénéfiques des marqueurs du métabolisme glucidique, y compris une diminution de l'hémoglobine A1c, ou HbA1c, un marqueur du niveau de sucre dans le sang, une diminution de la glycémie à jeun, une mesure des niveaux de sucre dans le sang en l'absence d'alimentation et de boisson, et des niveaux d'insuline.

Lanifibranor et changement du métabolisme glucidique

• p<0.01 **p<0.001 AVT : avant traitement

Sécurité et tolérabilité

Lanifibranor a démontré un profil de tolérabilité globalement favorable, conforme aux observations des études cliniques précédentes. Trois abandons pour cause d'effets indésirables (EI) dans chaque groupe ont été comptabilisés. Les EI étaient généralement d'une gravité légère à modérée. Il y a eu 13 événements indésirables graves (EIG), trois dans le groupe placebo, trois dans le groupe recevant une dose de 800 mg/jour et sept dans le groupe recevant une dose de 1200 mg/jour. Après exclusion des EIG liés à la biopsie, trois EIG ont été observés dans le groupe placebo, deux dans le groupe recevant la dose de 800 mg/jour et quatre dans le groupe recevant la dose de 1200 mg/jour.

Conformément à la pharmacologie connue de la sensibilisation à l'insuline, une légère augmentation de poids a été observée chez les patients traités avec lanifibranor, avec une moyenne de 2,4 kg (2,6%) dans le groupe recevant la dose de 800 mg/jour et de 2,7 kg (3,1%) dans le groupe recevant la dose de 1200 mg/jour. Au total, 14 patients ont signalé un œdème périphérique, deux dans le groupe placebo, cinq dans le groupe recevant la dose de 800 mg/jour et sept dans le groupe recevant la dose de 1200 mg/jour. Tous, sauf un, étaient d'intensité modérée. Un œdème périphérique lié au traitement a été observé chez seulement deux patients dans chaque groupe traité avec lanifibranor. Il n'y a pas eu d'arrêt du traitement pour cause d'œdème.

39

1. Activités et marchés

Prochaines étapes

A la suite de la publication de ces résultats positifs, Inventiva a décidé de poursuivre, seule ou en collaboration, le développement clinique de lanifibranor dans le traitement de la NASH et d'entrer en étude pivot de Phase III. A cet effet, la Société prévoit de finaliser le design de l'étude correspondante et de rencontrer les autorités réglementaires (FDA et EMA) courant du quatrième trimestre 2020. Inventiva prévoit de présenter les résultats de l'étude clinique de Phase IIb NATIVE lors du prochain Liver Meeting® de l'AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases), qui se tiendra du 13 au 16 novembre 2020.

1.1.4.4.4 Étude Dr Kenneth Cusi - Evaluation de Lanifibranor pour le traitement de la NAFLD chez les patients souffrant de T2D

En parallèle du développement de ses candidats médicaments, la Société a annoncé en avril 2018, que le Dr Kenneth Cusi, Chef du Service d'Endocrinologie, Diabète & Métabolisme dans le Département de Médecine de l'Université́de Floride à Gainesville, a choisi lanifibranor pour une étude clinique de Phase II lancée à l'initiative de l'Université́de Floride.

L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité et la sécurité de lanifibranor sur les triglycérides intrahépatiques et sur la sensibilité́hépatique à l'insuline chez des patients atteints de diabète de type 2 et de stéatose hépatique non alcoolique ("NAFLD"). Un résultat positif renforcerait davantage la position de lanifibranor comme le médicament idéal pour la NAFLD et la NASH chez les patients atteints de diabète de type 2.

L'étude menée par le Dr Cusi prévoit de recruter 64 patients traités pendant une période de 24 semaines avec une seule dose journalière de lanifibranor (800 mg/jour), ainsi que 10 sujets non obèses et en bonne santé inclus dans un groupe témoin. L'objectif global de l'étude est de mesurer les effets métaboliques de lanifibranor ainsi que son efficacité́potentielle sur la stéatose chez des patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD. Par ailleurs, l'étude analysera l'impact de lanifibranor sur la fibrose à l'aide de la technologie d'imagerie la plus récente. Les principaux critères d'évaluation sont une réduction de la stéatose hépatique évaluée par une technique d'imagerie de pointe, telle que la spectroscopie à résonnance magnétique nucléaire protonique ("RMN 1H"), les signes d'une amélioration métabolique de la résistance à l'insuline (clamp glycémique, taux de HBA1c), la présence d'une lipogenèse de novo, les taux d'acides gras libres et de lipides et la sécurité. En mai 2018, la FDA a accordé un IND pour la conduite de l'étude dont le lancement a été annoncé en septembre 2018 par la Société avec le recrutement du premier patient aux États-Unis. Les résultats de cette étude sont attendus en 2021. La Société estime que cette étude va apporter davantage de données cliniques pour les discussions qu'elle aura avec les autorités réglementaires en vue de l'approbation potentielle de lanifibranor pour le traitement de la NASH.

Concernant l'impact de la pandémie de Covid-19 sur cette étude, la Société a annoncé que les patients déjà inclus dans l'étude continuent de recevoir leur traitement selon le protocole établi. Le recrutement et la sélection de nouveaux patients ont toutefois été suspendus sur tous les sites de l'Université de

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1. Activités et marchés

Floride. À ce jour, Inventiva ne peut pas précisément évaluer l'impact de la pandémie sur le calendrier général de l'étude (se référer au 2.1.1.3. "Risque liés à la pandémie de Covid-19").

1.1.4.4.1 L'initiative PanNASH

En septembre 2018, la Société a annoncé la création de l'initiative panNASHTM, un groupe de travail sous forme de comité composé d'experts internationaux indépendants, qui visera à promouvoir la visibilité et la compréhension de la NASH, à partager leur expertise en la matière et à établir la meilleure approche dans le traitement de cette maladie.

Les experts tant européens qu'américains se sont notamment donnés comme mission d'échanger et de participer à l'établissement et à la diffusion des nouvelles connaissances au sujet de la NASH à travers des publications, des conférences et des sessions de formation. Leur travail portera sur le développement de la maladie, l'identification des patients à risque, les marqueurs cliniques et les risques sanitaires associés ainsi que sur le développement des nouveaux traitements. Ils contribueront tout particulièrement à la connaissance des mécanismes pathologiques allant des désordres métaboliques à la fibrose et aux comorbidités, avec un focus sur le rôle modulateur des récepteurs PPAR (α, δ, γ).

1.1.5 Odiparcil : Le premier traitement par voie orale pour les patients atteints d'accumulation de DS et CS

La Société développe odiparcil pour le traitement de différentes formes de MPS, un groupe de maladies génétiques rares qui se manifestent prématurément. Odiparcil agit sur les causes sous- jacentes des symptômes des MPS, à savoir l'accumulation de GAGs dans le lysosome des cellules. Les GAGs sont importants dans la modulation du signalement des cellules et de la maintenance de la structure et fonctions des tissus.

1.1.5.1 Les MPS : un groupe de maladies rares et dévastatrices10

Les MPS constituent un groupe de maladies génétiques rares qui se caractérisent par un déficit en enzymes lysosomaux responsables de la dégradation normale des GAGs ou mucopolysaccharides qui sont classés en 4 catégories. Le déficit enzymatique conduit à une accumulation progressive de GAG dans les lysosomes, ce qui entraîne le développement de divers symptômes somatiques et neurologiques.

Quatre types de GAGs s'accumulent chez les patients souffrant de MPS : les DS, les CS ainsi que l'héparane sulfate et le kératane sulfate. Les formes de MPS se distinguent selon le type de GAGs accumulé, les MPS sont ainsi réparties en différents sous-types en fonction de l'enzyme lysosomale déficiente. La Société considère que le mécanisme d'action et la capacité d'odiparcil à produire deux formes de GAGs solubles (le DS et le CS) le place en très bonne position pour devenir le premier traitement par réduction de substrat destiné aux patients atteints de MPS I, II, IVa, VI et VII, chez lesquels ces types de GAG s'accumulent. Le tableau ci-dessous expose les différentes formes de MPS et leurs principales manifestations cliniques.

10 H. Noh, J. I. Lee ; Current and potential therapeutic strategies for mucopolysaccharidoses ; Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics, 2014, 39, 215-224

41

1. Activités et marchés

Tableau 3 Odiparcil pourrait adresser plusieurs formes de MPS

Source: Rheumatology 2011 Therapy for mucopolysaccharodises; Vassili Valayannopoulos and Frits A. Wijburg.

La Société a concentré ses développements précliniques et cliniques pour le traitement de la MPS VI, car cette maladie se caractérise par l'accumulation des DS et CS et d'aucune autre forme de GAGs. Les patients souffrant de la MPS VI souffrent de problèmes osseux, d'opacité de la cornée, perte de l'ouïe, nanisme avec déformation des membres inférieurs et supérieurs, hypertrophie du foie et de la rate, de maladies cardiaques et une réduction des fonctions pulmonaires. De même que dans les autres formes de MPS, au début de la maladie, la vitesse de progression et le degré de la maladie diffèrent selon les individus. L'espérance de vie des patients souffrant de la forme la plus grave de MPS VI, s'ils ne sont pas traités, est d'environ 20 ans. Les causes les plus courantes de décès sont les maladies cardiaques et l'obstruction des voies respiratoires. L'incidence de la MPS VI est estimée à environ 1 cas pour 240 000 à 400 000 naissances, avec des différences selon les pays.

Il n'existe aucun traitement contre les MPS I, II, IVa, VI et VII, les options thérapeutiques existantes visent à améliorer la qualité de vie des patients, à ralentir l'évolution de la maladie et à minimiser les lésions irréversibles au niveau des tissus et des organes. Ces options thérapeutiques incluent :

• des soins symptomatiques ou de soutien ;
• des interventions chirurgicales ;
• une greffe de cellules souches hématopoïétiques ("HSCT") (dans de rares hypothèses et ayant des symptômes sévères); et
• des ERT.

Les soins symptomatiques ou de soutien utilisent diverses approches comme la physiothérapie et des traitements visant à soulager les symptômes et à atténuer les complications des MPS I, II, IVa, VI et VII. Les soins de soutien peuvent être associés à une intervention chirurgicale, à une ERT ou à une HSCT dans le cadre d'une prise en charge holistique de la maladie.

Les ERT contrôlent efficacement les manifestations somatiques des différentes formes de MPS, notamment le grossissement des organes, l'insuffisance pulmonaire et la diminution de la mobilité articulaire. Toutefois, les os et les valvules cardiaques ont tendance à être insensibles aux ERT. Les

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1. Activités et marchés

ERT n'ont pas permis d'éliminer les symptômes des MPS I, II, IVa, VI et VII qui apparaissent dans certaines parties du corps comme le système ophtalmologique ou les articulations en raison de la mauvaise vascularisation qui empêche la pénétration de l'enzyme11. La Société considère que la bonne distribution d'odiparcil, démontrée dans le cadre de ses études, dans les organes cibles faiblement atteints par les ERT devrait apporter aux patients un effet bénéfique supplémentaire substantiel. En outre, le mode d'administration d'odiparcil par voie orale est plus simple que les perfusions hebdomadaires d'ERT.

Bien qu'il reste encore des obstacles majeurs à surmonter comme la recherche d'un donneur compatible et la réduction des taux de morbidité et de mortalité associés à l'intervention, la HSCT pourrait apporter une source d'enzymes permettant de réduire l'accumulation de GAGs chez les patients atteints d'une MPS I ou d'une MPS VI sévère. La restauration de la fonction enzymatique et la réduction corrélative des complications liées à la maladie, à travers notamment l'amélioration de la mobilité articulaire, de la vision, de l'audition et de la fonction cardiorespiratoire, se produisent grâce

• la correction du déficit enzymatique par les cellules du donneur greffé. Toutefois, le bénéfice observé est plus limité en ce qui concerne les os et la cornée. En particulier, la HSCT permet de préserver les facultés cognitives et de prolonger l'espérance de vie des patients atteints de MPS I si elle est réalisée avant l'âge de 2 ans et avant l'apparition de troubles mentaux graves. L'expérience clinique sur la HSCT est très limitée pour les autres MPS. S'agissant de la MPS II, l'efficacité de la HSCT pour inverser le cours du déclin neurologique reste controversée, malgré les améliorations somatiques observées.

La HSCT a été utilisée chez certains patients pour traiter la MPS VI. Le suivi à long terme d'un faible nombre de patients indique que bien que l'activité de l'enzyme ARSB et des uGAGs s'améliore, les anomalies squelettiques et les opacités cornéennes ne peuvent pas être empêchées. Le European Group for Bone Marrow Transplantation a signalé un taux de mortalité lié aux greffes compris entre 10 % (type HLA identique) et 20 à 25 % (type HLA incompatible) pour 63 greffes destinées à traiter des troubles lysosomaux12. Aussi, l'utilisation généralisée de la HSCT pour traiter les patients atteints de MPS VI n'a pas été recommandée car elle est associée à un risque important de morbidité et de mortalité et à un manque de donneurs compatibles.

1.1.5.2 Odiparcil : la première approche thérapeutique par réduction du substrat ciblant les patients atteints d'accumulation de sulfate de dermatane et de chondroïtine

Odiparcil est une nouvelle petite molécule administrée par voie orale, découverte à l'origine par les Laboratoires Fournier, rachetés ultérieurement par Abbott, et développée à l'époque en collaboration avec GlaxoSmithKline pour le traitement des thromboses post-opératoires,celle-ci pouvant induire la production de DS et de CS circulants, deux glycoaminoglycanes qui inhibent la formation des thrombus sans entraîner de saignements.

En 2012, la Société a acquis tous les droits du produit auprès d'Abbott et a procédé à une analyse approfondie du mécanisme d'action d'odiparcil, lui permettant de découvrir que la production de DS et de CS circulants peut ouvrir la voie à une nouvelle approche thérapeutique pour le traitement de la MPS, maladie dans laquelle les DS et CS s'accumulent dans les cellules. Le mécanisme d'action spécifique d'odiparcil permet la synthèse de GAGs solubles. Par conséquent, odiparcil devrait réduire l'accumulation lysosomale de GAGs chez les patients atteints de MPS en transformant la synthèse de protéoglycanes endogènes en synthèse de GAGs solubles.

11 Ohashi T. Enzyme replacement therapy for lysosomal storage diseases. Pediatr Endocrinol Rev, 2012;10 (Suppl 1):26-34; Sifuentes M, Doroshow R, Hoft R et al. A follow-up study of MPS I patients treated with laronidase enzyme replacement therapy for 6 years. Mol Genet Metab, 007;90:171-180;

Muenzer J, Wraith JE, Beck M et al. A Phase II/III clinical study of enzyme replacement therapy with idursulfase in mucopolysaccharidosis II (Hunter yndrome). Genet Med, 2006;8:465-473;

Rohrbach M, Clarke JT. Treatment of lysosomal storage disorders: progress with enzyme replacement therapy. Drugs, 2007;67:2697-2716.

12 Bone marrow transplantation for lysosomal disorders ; Lancet 1995

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1. Activités et marchés

La figure ci-dessous montre que dans les cellules saines, les GAGs sont absorbés par les lysosomes, fragmentés, puis excrétés dans l'urine, dans un processus qui permet de maintenir un équilibre entre l'afflux de molécules entrantes et sortantes. Parce que les lysosomes chez les patients atteints de MPS contiennent des versions déficientes des enzymes nécessaires à l'absorption et fragmentation des GAGs, ces molécules s'accumulent dans les lysosomes provoquant les symptômes associés aux MPS.

Source : données de la Société, "IVA336 a Potential Substrate Reduction Therapy for Mucopolysaccharidose type-VI,-I, and -II Diseases"

Odiparcil permet d'agir sur la façon dont les DS et CS sont synthétisés, facilitant ainsi la production de GAGs solubles qui peuvent être excrétés dans les urines évitant leur accumulation dans les cellules. Le mécanisme d'action d'odiparcil permet de contourner le procédé normal de synthèse des GAGs en introduisant un substrat permettant de faire réagir la GT1, une enzyme en charge du transfert de galactose. La Société a observé dans des études précliniques qu'en présence d'odiparcil et de D-xylose, le ratio de réaction des GT1 avec odiparcil en comparaison de D-xylose avec odiparcil est de l'ordre de 2 000 pour 1. Lorsque les GT1 réagissent avec odiparcil, les chaînes de DS et de CS se construisent autour d'odiparcil plutôt que sur la protéine liant la D-xylose.

Figure 10 Odiparcil permet la synthèse de GAG solubles

Sources: Lanifibranor. Noh, J. I. Lee; Current and potential therapeutic strategies for muvopolysaccharidoses; Journal of Clinical Pharmacy

Ces chaînes sont solubles et peuvent donc être directement excrétées dans le corps et éviter ainsi la route de dégradation lysosomale. Avec moins de protéoglycanes entrant dans les lysosomes, l'accumulation de GAGs diminue, rétablissant l'équilibre de la synthèse et de la dégradation des GAGs.

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1. Activités et marchés

Source : données de la Société, "IVA336 a Potential Substrate Reduction Therapy for Mucopolysaccharidose type-VI,-I, and -II Diseases"

La Société estime que le mécanisme d'action d'odiparcil peut adresser un grand nombre de tissus dans lesquels les GAGs s'accumulent et pour lesquels, l'ERT, standard de soin actuel a une efficacité limitée. Des études précliniques sur des modèles de chat, conduites par d'autres sociétés, ont permis de mesurer la présence de rhASB dans certains tissus et organes. La rhASB est une enzyme utilisée par les thérapies ERT pour le traitement des patients souffrant de la MPS VI. Par contraste, dans des études précliniques chez des modèles de rongeur, la Société a montré une concentration significative d'odiparcil non seulement dans les tissus cardiaques mais également dans les os, les tissus de la cornée et les cartilages.

Figure 11 Odiparcil est bien distribué dans les tissus et organes faiblement atteints par les ERT

Source: (1) Odiparcil: tissue distribution following 25mg/kg oral administration, TID for 5 days; (2) Recombinant human

ARB: Expressed as ratio of ARSB enzyme activity in the liver in MPS VI cats after repeat infusion (conditions: preliminary trial, Trial A and Trial B from Auclair et al. 2003)

En raison de son mécanisme d'action, sa bonne distribution dans les tissus non atteints par les ERT, la Société estime que odiparcil pourrait être utilisé en combinaison avec un ERT. De même sur la base des résultats précliniques, la Société estime qu'odiparcil pourrait être également utilisé en monothérapie.

En décembre 2019, la Société a annoncé les résultats positifs de son étude de Phase IIa pour le traitement de patients adultes souffrant de la MPS VI. En raison du caractère progressif de la maladie, la Société estime qu'odiparcil pourrait apporter un bénéfice thérapeutique chez les enfants souffrant de MPS VI, elle prévoit à ce titre de lancer un essai de Phase Ib/II chez les enfants d'ici le premier semestre 2021. Cet essai devait préalablement être lancé d'ici la fin de l'année 2020, toutefois, du fait

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1. Activités et marchés

de la pandémie de Covid-19, les autorités réglementaires, les hôpitaux et les autres organismes étant pleinement mobilisés, le lancement de l'essai est donc décalé (se référer au 2.1.1.3. "Risque liés à la pandémie de Covid-19"). Si les résultats de cet essai sont positifs, la Société pourrait lancer un essai de Phase III pour évaluer odiparcil en monothérapie et en combinaison avec un ERT chez les patients adultes et enfants souffrant de la MPS VI. La Société prévoit également de lancer au premier semestre 2021 une extension de l'essai de Phase IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité long terme d'odiparcil chez les patients âgés de plus de 16 ans qui ont été inclus dans l'essai initial de Phase IIa. La Société estime que le mécanisme d'action d'odiparcil a le potentiel d'adresser d'autres formes de MPS et prévoit de lancer des essais pivot pour le traitement d'un ou plusieurs sous-types de MPS I, II, IVa, VII. Odiparcil a reçu des agences réglementaires américaines et européennes, la FDA et l'EMA, la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la MPS VI ainsi que la désignation de maladie pédiatrique rare ("RPDD").

1.1.5.3 Développements précliniques

Le rôle thérapeutique potentiel d'odiparcil dans le traitement de la MPS VI a été démontré in vitro, dans des fibroblastes provenant de donneurs sains et de patients atteints de MPS VI, dans lesquels odiparcil a augmenté la sécrétion de GAGs des cellules en culture et a diminué de façon dose- dépendante la teneur intracellulaire de CS, tout en augmentant le niveau extracellulaire de GAGs. A 10 µM, odiparcil a permis de réduire la teneur intracellulaire de CS en dessous du niveau de base observé sur les fibroblastes de contrôle fournis par un donneur sain. Dans le cadre d'une étude PK/PD13 réalisée chez des volontaires sains, l'administration d'odiparcil a entrainé une augmentation des niveaux de GAGs dans le plasma.

Figure 12 Odiparcil entraine la synthèse et l'excrétion de GAGs solubles des cellules de patients

atteints de MPS VI

Source : données de la Société

La Société a démontré qu'odiparcil est capable de réduire l'accumulation de GAGs in vivo dans un modèle de MPS induite par un médicament dans lequel la dégradation lysosomale de GAGs est altérée, ce qui conduit à une accumulation de GAGs dans divers organes14.

Tel que présenté dans la première figure ci-dessous, la Société a démontré que la concentration de GAGs dans le foie était élevée chez un modèle de souris génétiquement modifiée pour refléter les conditions de la maladie chez l'humain, en comparaison du modèle de souris sauvage. Cependant, chez les modèles de souris MPS VI ayant reçu une dose de 4,5g/kg d'odiparcil (MPS VI + odiparcil), la Société a démontré que la concentration des GAGs diminuait (p<0,001).

Tel que présenté dans la deuxième figure ci-dessous, la Société a également testé l'accumulation intracellulaire de granules de GAGs chez les modèles de souris sauvages, chez les modèles de souris

13 Une étude PK/PD est une étude de pharmacologie clinique qui permet d'étudier la relation pharmacocinétique/pharmacodynamique (PK/PD) du médicament afin de relier la concentration plasmatique du médicament à son efficacité et/ou à sa toxicité.

14 Source : Prookopek M., Biochemical Pharmacology, 42, 11, 2187-2191, 1991

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1. Activités et marchés

MPS VI ainsi que chez les modèles de souris MPS VI ayant reçu odiparcil. La Société a démontré (i) que le taux d'accumulation de granules de GAGs était plus important chez le modèle de souris MPS VI que le modèle sauvage et (ii) que le traitement du modèle de souris MPS VI était associé à une diminution de l'accumulation d'un grand nombre de granules de GAGs.

Figure 13 Odiparcil diminue l'accumulation des GAGs chez un modèle de souris

Source : données de la Société

La Société a démontré chez les modèles de souris MPS VI qu'odiparcil est actif dans des tissus organes, tels que les yeux ou les cartilages, dans lesquels les ERT sont connus pour être peu ou pas efficaces. Comme le montre la figure 16 ci-dessous, la Société a observé que l'épaisseur de la cornée et le nombre de couches cellulaires dans l'épithélium cornéen ont diminué chez les modèles de souris MPS VI en comparaison avec les modèles de souris sauvage. Cependant, la Société a également observé que l'administration d'odiparcil avait un effet statistiquement significatif (p<0,0001) sur la récupération de l'épaisseur de l'épithélium cornéen et de la couche des cellules épithéliales. Comme l'illustre la figure ci-dessous, la Société a également testé l'accumulation de GAGs dans le stroma cornéen, qui est une couche de la cornée dans laquelle les GAGs sont connus pour s'accumuler chez les patients atteints de MPS. La Société a évalué l'accumulation des GAGs à l'aide d'un système de cotation de vacuolisation, qui est un score semi-quantitatif appliqué aux observations histologiques, dont les scores de 0, 1, 2 et 3 représentent respectivement une absence d'accumulation, ou une accumulation légère, modérée ou grave de GAGs. Le score moyen appliqué aux observations de l'accumulation de GAGs chez les souris WT était de zéro, ce qui ne représente aucune accumulation de GAGs. Chez les souris de modèle MPS VI, le score moyen appliqué aux observations était de 2,9, ce qui représente une accumulation significative de GAGs. En revanche, chez les modèles de souris MPS VI + odiparcil, le score moyen appliqué aux observations était de 0,5, ce qui représente une accumulation de GAGs légère et une diminution du score chez les modèles de souris MPS VI non traités.

Figure 14 Effet d'odiparcil sur l'accumulation de GAGs dans la cornée chez un modèle de souris

Source : données de la Société

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1. Activités et marchés

De plus, la Société a également observé qu'odiparcil était actif dans les tissus cartilagineux, domaine dans lequel l'efficacité de l'ERT a également été observée comme étant limitée. Comme le montrent les figures ci-dessous, la Société a observé que l'épaisseur du cartilage de la trachée et du genou des souris MPS VI était plus épaisse que celle des modèles de souris WT. Cependant, la Société a également observé que le traitement des modèles de souris MPS VI avec odiparcil était associé à une diminution de l'épaisseur de ces tissus. De plus, comme le montre la figure ci-dessous, la Société a observé statistiquement des améliorations significatives de la mobilité, caractérisées par le temps nécessaire pour descendre un pôle vertical, chez les modèles de souris MPS VI + odiparcil par rapport aux souris MPS VI.

Figure 15 Effet d'odiparcil sur l'accumulation de GAGs dans le cartilage chez un modèle de souris

Source : données de la Société

Sur la base de ces résultats et de ce mécanisme d'action, odiparcil constitue une nouvelle SRT potentielle dans les MPS dans lesquelles les GAGs CS et DS s'accumulent dans le lysosome. Contrairement aux ERT actuellement approuvées, odiparcil a une bonne distribution (y compris dans la cornée, les cartilages, les os et le cœur), ce qui suggère un bénéfice thérapeutique plus large dans de multiples organes et tissus.

1.1.5.4 Développements cliniques d'odiparcil préalablement à la création de la Société

Odiparcil a fait l'objet d'études cliniques de Phases I et II menées par Abbott et GlaxoSmithKline portant sur la thrombose veineuse profonde post-opératoire et s'est révélé sûr et bien toléré. Dans le cadre de 29 études cliniques de Phase I et de Phase II, odiparcil a été administré à plus de 1 800 sujets. Dans ces études qui ont utilisé des doses uniques et des doses multiples administrées pendant un maximum de 14 jours, odiparcil s'est révélé sûr avec une toxicité faible et était bien toléré. Le bon profil de sécurité d'odiparcil a aussi été confirmé dans des études toxicologiques in vivo (26 semaines et 36 semaines) avec des niveaux de toxicité très faibles.

La Société considère que ces essais apportent davantage de données cliniques en support des discussions avec les autorités réglementaires en vue de l'obtention potentielle d'autorisation d'odiparcil pour le traitement de certaines formes de MPS.

1.1.5.5 Résultats et plan de développement clinique d'odiparcil dans la MPS VI et autres formes de MPS

En décembre 2019, la Société a annoncé les résultats de son étude clinique de Phase IIa iMProveS (improve MPS treatment) évaluant odiparcil dans le traitement de la MPS VI. Cette Phase IIa d'une durée de 26 semaines portait sur vingt patients, âgés de 16 ans ou plus, atteints de stades avancés de MPS VI. Qunize patients ont été randomisés dans une cohorte en double aveugle, contrôlée par placebo, et ont reçu une dose orale de 250 mg ou 500 mg d'odiparcil ou de placebo deux fois par jour pendant six mois, en plus de la thérapie enzymatique de remplacement (ERT), le standard de soin actuel. Les cinq autres patients ont été inclus dans une cohorte dans laquelle ils ont tous reçu une dose

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1. Activités et marchés

orale de 500 mg d'odiparcil deux fois par jour pendant six mois, sans être traités par ERT. Treize patients ont terminé l'étude dont quatre ayant reçu du placebo en plus de l'ERT, et neuf répartis équitablement dans chacun des trois groupes traités par odiparcil. Le critère primaire d'évaluation consistait en la sécurité d'odiparcil, démontrée par des tests standards cliniques et biologiques. Le critère secondaire d'évaluation comprenait (i) les variations par rapport aux valeurs initiales du niveau de GAGs dans les leukocytes, la peau et l'urine, (ii) l'amélioration de l'activité et de la mobilité, des fonctions pulmonaires et respiratoires, et des déficiences auditives et visuelles.

A la suite des 26 semaines de traitement, la Société a observé qu'odiparcil en combinaison avec un ERT était associé à une amélioration de l'opacité cornéenne, des fonctions cardiaques et respiratoires, et présentait un profil de sécurité positif. Des effets cliniques ont été également observés chez les patients traités uniquement avec odiparcil. Chez les patients traités avec un ERT et la dose 250mg d'odiparcil, la Société a également observé une amélioration de la mobilité en utilisant le test de marche de 6 minutes (« 6MWT »). Dans le groupe traité avec un ERT et la dose 500mg d'odiparcil, aucune amélioration de la mobilité n'a été observée. Conformément au mécanisme d'action d'odiparcil, une élimination urinaire dose-dépendante des glycoaminoglycanes (GAGs), utilisée comme biomarqueur de l'activité, a clairement été́ démontrée chez l'ensemble des patients traités avec odiparcil. Odiparcil n'a pas induit de réduction des leukocytes glycoaminoglycanes (leukoGAGs), ce qui n'a donc pas permis de confirmer les leukoGAGs comme biomarqueur de la diminution des GAGs lors de l'étude. Des travaux sont prévus concernant l'analyse des GAGs contenus dans la peau.

L'étude clinique a atteint son critère principal en matière de sécurité, confirmant ainsi le bon profil de sécurité d'odiparcil observé dans les études cliniques de Phase I et de Phase II précédemment menées, pour la prévention de la thrombose. La majorité des événements indésirables reportés ont été légers ou modérés. Un décès est survenu dans le groupe placebo et trois événements indésirables graves (EIG), associés au traitement, sont survenus chez des patients traités par odiparcil. Deux de ces EIG étaient des résultats anormaux de laboratoire qui ont par la suite été qualifiés de faux positifs. Le troisième EIG a été une réaction cutanée comme fréquemment observée chez les patients atteints de MPS VI traités par ERT. Par rapport aux études cliniques de Phase I et II précédemment menées avec odiparcil pour la prévention de la thrombose, aucun nouvel événement de tolérance n'a été observé.

En raison du caractère progressif de la maladie, la Société estime qu'odiparcil pourrait apporter un bénéfice thérapeutique chez les enfants souffrant de MPS VI, elle prévoit à ce titre de lancer l'essai SAFE-KIDDS (SAFEty, pharmacoKInetics and pharmacoDynamics, Dose escalating Study) un essai clinique en trois séquences de Phase Ib/II au premier semestre 2021 (annoncé précédemment pour la fin de l'année 2020 mais reporté du fait de la pandémie de Covid-19, (se référer au 2.1.1.3. "Risque liés

• la pandémie de Covid-19")). La Société anticipe un plan de recrutement séquentiel de 24 enfants traités avec un ERT. La première séquence consistera à établir le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique d'odiparcil suite à l'administration de trois doses testées chacune sur une période d'une semaine. La séquence 2 sera une étude en double aveugle avec un contrôle placebo, dans laquelle les patients seront randomisés en fonction de leur âge. Les patients recevront une des deux doses d'odiparcil ou un placebo pendant une période de 6 mois en vue d'évaluer la sécurité et l'efficacité du traitement. La séquence 3 consistera en une extension ouverte de l'étude, qui permettra d'inclure tous les patients ayant participé à la séquence 2. Les patients participant à cette séquence 3, et qui auront reçu odiparcil durant la séquence 2 continueront à recevoir une dose identique du candidat médicament. Les patients de la séquence 2 qui auront reçu le placebo seront randomisés et recevront l'une des deux doses d'odiparcil. La Société anticipe de publier les résultats de cet essai courant du premier semestre 2023, et poursuivra la séquence 3 jusqu'à l'autorisation d'odiparcil ou l'arrêt de son développement.

Si les résultats de cet essai sont positifs, la Société pourrait lancer un essai de Phase III pour évaluer odiparcil en monothérapie et en combinaison avec un ERT chez les patients adultes et enfants souffrant de la MPS VI. La Société prévoit également de lancer au premier semestre 2021 une extension de l'essai de Phase IIa pour évaluer la sécurité et l'efficacité long terme d'odiparcil chez les patients âgés de plus de 16 ans qui ont été inclus dans l'essai initial iMProveS de Phase IIa. Le

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1. Activités et marchés

protocole de cette extension pourrait prévoir une durée de 2 ans, avec une possibilité d'extension, et dans laquelle seront invités à participer les 13 patients ayant complété l'essai iMProveS de 24 semaines. Le critère primaire de cette extension consistera à évaluer la sécurité et les critères secondaires consisteront à l'évaluation des propriétés d'odiparcil sur la mobilité, les fonctions cardiaques et respiratoires, la vision, l'audition, la douleur et la qualité de vie.

En ciblant les GAGs présents dans d'autres types de MPS, la Société pense que les données issues de l'essai iMProveS et de SAFE-KIDDS pourraient permettre de lancer directement une Phase III dans d'autres fomes de MPS de sous-types I, II, IVa et VII si cela est garanti par les résultats de l'étude clinique de Phase IIa et les autres études précliniques menées par la Société.

1.1.6 Le programme Hippo : un programme innovant dans le domaine de l'oncologie et de la fibrose

La voie de signalisation Hippo contrôle la différenciation et la prolifération cellulaires, la croissance tissulaire et la taille des organes. De fréquentes altérations de la voie Hippo ont été signalées dans des cancers rares (mésothéliome malin et mélanome uvéal) ainsi que des cancers très fréquents (cancer du poumon15, cancer du sein triple négatif, carcinome hépatocellulaire, hépatoblastome), et dans la maladie fibrotique.

La Société travaille sur cette voie de signalisation depuis sa création avec une approche innovante visant à interrompre les interactions entre deux protéines, YAP et TEAD, qui sont considérées comme étant des acteurs majeurs dans le processus oncogénique. La voie Hippo apparaît de plus en plus comme une voie importante dans le cancer, constituant une cible pour potentiellement résoudre les problèmes de résistance aux médicaments et de suppression immunitaire. Les études sur les composés brevetés d'Inventiva, conçus pour empêcher l'interaction YAP/TEAD, ont montré qu'ils étaient capables d'inhiber l'expression de gènes cibles et la prolifération de cellules dans des lignées cellulaires sensibles à YAP, et de faire régresser des tumeurs dans un modèle pertinent de xénogreffes.

En combinant l'approche de découverte de médicaments à base de fragments et le criblage à haut débit d'un sous-ensemble de sa chimiothèque propriétaire, la Société a identifié des séries brevetables d'inhibiteurs des Interactions Protéine-Protéine (PPI) YAP/TEAD. Plusieurs séries ont été optimisées et plusieurs composés avancés ont démontré des propriétés antiprolifératives dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. Sont d'un intérêt particulier les résultats générés par la Société sur les cellules cancéreuses du mésothéliome malin ("MM"), indication dans laquelle les molécules de la Société ont clairement démontré une activité et pour laquelle un statut de médicament orphelin ainsi que des procédures d'autorisations conditionnelles ou accélérées peuvent être délivrées. En outre, la Société a démontré, en utilisant un petit ARN interférent (SiRNA), un acide nucléique essentiel dans le transport du message génétique et la synthèse des protéines, qui interfère avec l'expression de gènes spécifiques, que la voie de signalisation Hippo est d'une importance capitale dans le MM. Par exemple, la suppression de l'expression des gènes YAP ou TEAD dans les cellules cancéreuses du MM conduit à une inhibition significative de leur prolifération.

De plus dans des modèles xénogreffe et orthoptiques, la Société a observé que son composé empêchait l'expression génétique et la prolifération des cellules dans les lignés cellulaires sensibles à YAP. De même, la Société a observé que l'inhibitation de YAP-TEAD, était associée à une régression tumorale que ce soit en monothérapie ou en combinaison avec d'autres médicaments anti-cancéreux autorisés. De plus, dans les modèles xénogreffe et orthopiques du mésothéliome malin plural, la Société a observé que l'inhibition de YAP-TEAD était associée à une réduction de la croissance tumorale. La Société est actuellement en cours de sélection d'un produit candidat et devrait démarrer son développement préclinique en 2021 pour le traitement du NSCLC et du mésothéliome.

15 Journal of Thoracic Oncology, 2015 ; Translational Lung cancer Research, 2014

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1. Activités et marchés

La voie de signalisation Hippo a également été impliquée dans le processus fibrotique, en particulier la forme stiffness-induced de fibrose, qui joue un rôle clé dans un nombre important de maladies et notamment dans la NASH et l'IPF. Dans le cadre d'études in vitro, la Société a démontré que son candidat Hippo avait des propriétés anti-fibrotiques, dès lors la Société pourrait envisager d'élargir son programme Hippo à d'autres maladies fibrotiques. La Société prévoit d'explorer de nouvelles cibles autour de la voie de signalisation Hippo dans les fibroses ou en oncologie.

1.1.7 Partenariat avec AbbVie : Une collaboration stratégique de long terme avec des retombées financières potentielles importantes

Le programme RORƴ : une approche transformationnelle pour le traitement du psoriasis modéré à sévère

La Société a identifié avec AbbVie de nouveaux agonistes inverses du récepteur nucléaire RORγ, brevetés et administrables par voie orale, pour le traitement du psoriasis modéré à sévère. Le programme a terminé la phase préclinique de son développement et un premier produit est entré en clinique.

Le psoriasis est une maladie de la peau courante avec une prévalence estimée comprise entre 2 et 4% des personnes dans les pays développés16. Dans les cas modérés et sévères, les lésions psoriasiques peuvent être inconfortables, urticantes et défigurantes. Bien que l'on ignore la pathophysiologie précise du psoriasis, une réponse immunologique/inflammatoire cutanée anormale, associée à une hyperprolifération épidermique et à une différenciation anormale, semble être impliquée17.

Récemment, une nouvelle population de lymphocytes T produisant de l'IL-17, et donc nommés Th17, a été décrite et son implication dans l'auto-immunité démontrée. Le développement et le maintien des cellules Th17 dépendent de l'IL-23, une cytokine essentielle dans le développement de l'auto- immunité. L'observation de niveaux élevés de cytokines liées à l'IL-23 et aux Th17, c'est-à-dire IL- 17A, IL-17F et IL-22, dans les lésions cutanées et dans le sérum des patients atteints de psoriasis, l'association des variantes du gène IL-23R avec le psoriasis, et la preuve d'un rôle fonctionnel des cellules Th17 dans l'auto-immunité, a constitué la base d'un intérêt croissant pour les approches sur les Th17 dans le traitement du psoriasis.

Il reste un fort besoin médical non satisfait dans le psoriasis pour un traitement plus sûr et administrable par voie orale et par conséquent, si de nouvelles thérapies démontrent le potentiel pour satisfaire ce besoin, elles pourraient devenir des acteurs de référence dans le traitement du psoriasis18. Compte tenu de la remarquable efficacité des agents biologiques ciblant l'axe IL-23/Th17, l'identification de petites molécules administrables par voie orale capables de couper cette voie inflammatoire présente un fort potentiel thérapeutique dans le psoriasis.

RORγ est le principal régulateur des Th17. Ce récepteur nucléaire contrôle la différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules Th17, la régulation positive du récepteur IL-23 et la production des cytokines pro-inflammatoires Th17. L'inhibition pharmacologique de RORγ par des petites molécules supprime la différenciation des cellules Th17, ainsi que la production de l'interleukine IL-17, bloque l'inflammation cutanée dans des modèles de psoriasis sur des animaux et inhibe la signature de l'expression génique des Th17 dans des cellules isolées provenant d'échantillons prélevés sur des patients atteints de psoriasis19. Ainsi, RORγ est une cible thérapeutique validée pour le traitement des troubles inflammatoires cutanés comme le psoriasis avec des facteurs de différenciation clés incluant notamment une plus grande commodité, une plus grande efficacité et une meilleure innocuité/tolérance du fait d'une demi-vie plus courte que celle des agents biologiques.

1. Journal of Investigative Dermatology (2013)
2. Annals of Rheumatoic Diseases 2005
3. Datamonitor Psoriasis Forecast 2014
4. Drug Discovery Today, 2014

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1. Activités et marchés

La Société, en partenariat avec AbbVie, a découvert plusieurs nouveaux candidats précliniques et cliniques d'agonistes inverses, puissants, sélectifs et administrables par voie orale, de RORγ, qui suppriment la production de cytokines inflammatoires dans les cellules Th17 humaines dans plusieurs modèles de psoriasis.

Comme facteur différenciant, les molécules développées par la Société et AbbVie sont actives par voie orales et pourraient supprimer un plus grand ensemble de cytokines inflammatoires que les agents biologiques actuels. Par conséquent, la Société pense que ces molécules pourraient démontrer une efficacité supérieure.

AbbVie est en cours d'évaluation du candidat médicament ABBV-157 dans un essai clinique de Phase I. ABBV-157 est le fruit de la collaboration entre AbbVie et la Société. Cet essai est composé de 2 sous études portant sur 60 volontaires sains et patients souffrant d'une forme modérée à sévère du psoriasis. AbbVie a en premier lieu évalué ABBV-157 chez les volontaires sains puis dans une sous étude en double aveugle, randomisée, avec contrôle placebo chez les patients souffrant d'une forme modérée à sévère du psoriasis. La date primaire de fin de l'essai est prévue au quatrième trimestre 2020. En décembre 2019, la Société a reçu un paiement d'étape de 3,5 millions d'euros à la suite du recrutement dans l'étude du premier patient souffrant de psoriasis. AbbVie est seule responsable du développement clinique des candidats médicament développés en collaboration avec la Société, et est également propriétaire de droits de propriété intellectuelle résultants de cette collaboration (se référer à la section 1.4.1 "Partenariat de recherche avec AbbVie" du présent document d'enregistrement universel).

1.1.8 Le programme TGF-

La Société développe actuellement un programme préclinique pourβ le traitementβ de l'IPF, et a validé de nouvelles cibles au travers de la voie de signalisation TGF- . TGF- est une cytokine clé dans le processus fibrotique et agit en transformant les fibroblastes en myofibroblasts, ce qui entraine la production de tissus fibrotiques connectés. Cette nouvelle cible a été validée et la Société est en cours de développement d'un candidat médicament « lead ».

1.1.9 Concurrence

Il n'existe aucun médicament autorisé pour le traitement de la NASH et la Société pense que lanifibranor est le seul agoniste panPPAR en développement clinique pour cette indication, la Société ne peut pour autant assurer que les candidats médicaments qu'elle développe seront cliniquement supérieurs ou scientifiquement préférables aux produits développés ou mis sur le marché par ses concurrents.

La société Genfit développe actuellement un dual agoniste de PPAR dans le cadre d'un essai clinique de Phase III pour le traitement de la NASH pour lequel des résultats intermédiaires ont été annoncés en mai 2020 et les données complètes seront présentées au deuxième semestre 2020. Allergan, Galmed Pharmaceuticals Ltd. et Madrigal Pharmaceuticals, Inc. sont en cours d'évaluation dans le cadre d'essais cliniques de Phase III, de candidats médicaments avec des mécanismes d'action différents pour le traitement de la NASH. Intercetp Pharmaceuticals a annoncé son dépôt d'autorisation de mise sur le marché auprès de la FDA et de l'EMA. D'autres sociétés, à l'instar de Gilead Sciences qui développe un agoniste de PPARδ, développent des programmes thérapeutiques dans des études précliniques et essais cliniques pour le traitement de la NASH qui sont à des stades moins avancés.

Les ERT sont le standard de soins pour le traitement des MPS, et commercialisés par BioMarin Pharmaceuticals, Inc, Sanofi Genzyme, Shire Plc et Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc. D'autres solutions ERT ainsi que des programmes de thérapie génique sont à différents stades de développement préclinique, ou clinique, pour le traitement des MPS développées par des sociétés telles que Abeona Therapeutics, ArmaGen, Eloxx Therapeutics, Sanofi Genzyme, Esteve Pharmaceuticals, Lysogene, Orchard Therapeutics, REGENXBIO, Sangamo Therapeutics et Takeda

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1. Activités et marchés

Pharmaceutical Company Limited. Dans le sous groupe des MPS VI, le consortium MeuSix développe une thérapie génique et conduit une Phase I/II multicentrique pour évaluer la sécurité et l'efficacité de sa thérapie génique utilisant des vecteurs AAV (adeno-associatedvirus).

1.1.10 Organisation des activités de recherche et développement

Les activités de recherche et développement sont organisées en 4 départements qui couvrent l'intégralité du processus de découverte de médicaments : Développement Clinique et Affaires Réglementaires, Biologie et Pharmacologie (chargés de la validation des cibles et des tests in vivo et in vitro), Criblage et Gestion des Composés (chargés des criblages à haut débit et à haut contenu biologique ainsi que de la gestion de la chimiothèque de composés solides et liquides d'Inventiva), Chimie (chargé de la chimie médicinale et analytique ainsi que de la conception de médicament assistée par ordinateur) et ADME/PK (chargé de mesurer les propriétés physiques des composés). En outre, l'organisation peut compter sur des chefs de projets expérimentés et sur un planificateur pour mener à bien les programmes internes.

Développement Clinique et Affaires Réglementaires

Ce département a été créé récemment afin de mener à bien les essais cliniques portant sur lanifibranor et odiparcil. Au 31 décembre 2018, le département compte 17 personnes. Ce département est responsable de la conception des plans de développement clinique et de la conduite des essais cliniques de la Société. Le département du Développement Clinique et Affaires Réglementaires sélectionne et gère les CRO responsables des essais cliniques menés dans la NASH et la MPS et interagit avec les autorités réglementaires. Ce groupe comprend deux chefs de projet responsables de la gestion des équipes chargées des projets lanifibranor et odiparcil qui rassemblent toute l'expertise requise pour faire progresser rapidement ces projets (CMC, toxicologie, affaires réglementaires, opérations cliniques, ADME, etc.). Le Docteur Marie-Paule Richard, fort d'une vaste expertise clinique, a récemment rejoint ce département et est responsable du suivi des essais cliniques de la Société ainsi que de la constitution et du renforcement du département Développement Clinique et Affaires Réglementaires. Elle intervient aux côtés du Docteur Olivier Lacombe, Directeur de la pharmacocinétique, et du Docteur Irena Konstantinova, Directrice de la biologie et pharmacologie.

Département Biologie

Ce département comporte la Pharmacologie et le Criblage et Gestion des Composés.

Ce département comporte 34 docteurs et scientifiques diplômés responsables de la validation des cibles, du développement des tests, et des études de biologie cellulaire, d'enzymologie et de pharmacologie. Plusieurs modèles de fibrose sont utilisés quotidiennement dans les installations de la Société. Toutes les expériences sont menées dans les installations de pointe de la Société, certifiées AAALAC (Association for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care International), ce qui atteste de l'excellence des travaux réalisés par les équipes d'Inventiva.

Ce département comporte des docteurs et scientifiques diplômés responsables de toutes les activités de criblage internes ou réalisées dans le cadre de partenariats, en utilisant un criblage à haut débit et à haut contenu biologique. Cette équipe est également chargée de gérer la chimiothèque de la Société. Cette chimiothèque est d'une grande valeur, car elle contient plus de 240 000 molécules conçues au fil des ans par des chimistes médicaux et des modélisateurs ayant à l'esprit les programmes de découverte de médicaments et le criblage à haut débit. La diversité globale est excellente et la Société estime que plus de 60 % des molécules contenues dans la chimiothèque ne sont pas disponibles dans le commerce.

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1. Activités et marchés

Département Chimie

Ce département comporte 30 docteurs et scientifiques diplômés chargés de concevoir les meilleurs candidats médicaments brevetés. L'équipe est spécialisée dans le domaine de la chimie des petites molécules et a accumulé une vaste expertise dans les domaines des récepteurs nucléaires, des facteurs de transcription et de la chimie des cibles épigénétiques. Cette équipe est également chargée de la chimie organique de synthèse, de la chimie médicinale et computationnelle, des services d'analyse et de la synthèse de la chimiothèque.

Département ADME/PK

Ce département comporte 12 docteurs et scientifiques diplômés qui apportent leur soutien à des programmes menés en interne et en collaboration avec un large éventail d'essais in vitro couvrant l'ADME, la caractérisation complète du métabolisme et l'évaluation du risque d'interactions médicamenteuses.

1.1.11 Unité de production et équipements

Le siège de la Société est situé à Daix près de Dijon, capitale de la Bourgogne, en France, à moins de 2 heures de Paris, de Bâle et de Lyon. Les locaux de 12 000 m², propriété de la Société, abritent les activités de criblage à haut débit et à haut contenu biologique, les installations de stockage des composés et la chimiothèque propriétaire ainsi que les équipes de biologie, de chimie médicinale et computationnelle, de DMPK et de pharmacologie. La Société détient toutes les autorisations et licences nécessaires à des activités de recherche pharmaceutique impliquant notamment l'utilisation d'éléments radioactifs, d'organismes génétiquement modifiés et de cellules humaines. Les installations de pointe sont à jour des normes industrielles les plus exigeantes :

• Nouveaux laboratoires de biologie certifiés niveau de biosécurité L2 construits en 2009 (> 800 m²) ;
• Installations de synthèse organique modernisées en 2010 (> 850 m²) et complétées par des équipements de purification et d'analyse ;
• Laboratoires de pointe en biologie récemment rénovés (> 400 m²) ;
• Équipements ADME récemment complétés par une seconde plateforme robotique et des spectromètres de masse de dernière génération.

Le site dispose également d'installations pharmacologiques entièrement équipées et opérationnelles (> 1 500 m² ; certifiées AAALAC) et abrite également les fonctions administratives de l'entreprise.

1.1.12 Un processus de fabrication sous-traité à des fabricants de médicaments spécialisés

La Société sous-traite la production et le conditionnement de ses principaux candidats médicaments, à savoir lanifibranor et odiparcil.

Les candidats médicaments de la Société sont fabriqués à l'aide de procédés courants de génie chimique et de procédés de synthèse à partir de produits chimiques disponibles dans le commerce de matières premières.

Afin de répondre aux besoins d'approvisionnement de la Société, et de satisfaire aux exigences réglementaires qui lui sont applicables, les sous-traitants avec lesquels la Société travaille devront augmenter l'échelle de leurs activités de fabrication ou la Société devra recourir à d'autres sous- traitants.

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1. Activités et marchés

1.2 Réglementation et approbation des autorités compétentes

1.2.1 États-Unis - Procédure d'approbation de la FDA

Aux États-Unis, les médicaments sont réglementés par la FDA dans le cadre de la loi fédérale sur les produits alimentaires, pharmaceutiques et cosmétiques (FDCA, Food, Drug, and Cosmetic Act). Les médicaments sont également soumis à d'autres législations et réglementations fédérales et étatiques notamment pour la recherche, le développement, les essais, la fabrication, le stockage, la traçabilité, l'approbation, l'étiquetage, la promotion et la commercialisation, la distribution, la surveillance et remise de rapports postérieurs à l'approbation, l'échantillonnage, ainsi que les importations et exportations de médicaments. Le processus d'obtention des autorisations réglementaires et la conformité aux législations et réglementations applicables aux niveaux fédéral, étatique, local et en dehors des États-Unis nécessitent un investissement considérable de temps et de ressources financières.

Processus d'approbation

Pour pouvoir être légalement commercialisés aux États-Unis, les candidats médicaments ou les médicaments présentant certaines modifications par rapport au médicament précédemment approuvé, doivent au préalable être autorisés par la FDA. Le non-respect des normes en vigueur aux États-Unis exposent la société à des sanctions administratives ou judiciaires. Ces sanctions peuvent notamment comprendre un refus de la FDA d'approuver des demandes en cours de procédure, des lettres d'information (dites "non titrées") ou d'avertissement, une suspension des essais cliniques, des rappels ou saisies de médicaments, la suspension totale ou partielle de la production ou de la distribution, des injonctions, des amendes, des sanctions civiles et des poursuites pénales. Le processus exigé par la FDA avant commercialisation d'un médicament aux États-Unis comporte généralement les étapes suivantes :

• la réalisation d'évaluations précliniques en laboratoire, d'études précliniques chez l'animal et d'études de formulation conformément aux réglementations en vigueur, notamment sur les bonnes pratiques de laboratoire de la FDA (BPL, ou en anglais, GLP, Good Laboratory Practice) ;
• la soumission à la FDA d'un nouveau médicament expérimental (IND, Investigative New Drug) pour les essais cliniques sur l'être humain, devant débuter avant les essais cliniques sur les humains. Le promoteur doit mettre l'IND à jour tous les ans ;
• l'approbation de l'étude par un comité d'éthique indépendant (IRB, Institutional Review Board) ou un comité d'éthique représentant chaque site clinique avant le début de chaque étude clinique ;
• la réalisation d'essais cliniques adéquats et correctement contrôlés chez l'être humain, conformément aux réglementations en vigueur, afin d'établir la sécurité et l'efficacité du produit candidat dans l'indication proposée ;
• la soumission à la FDA d'une demande d'autorisation du nouveau médicament (NDA, New Drug Application) ;
• la réalisation d'un examen de la demande d'autorisation du médicament par un comité consultatif de la FDA, s'il y a lieu ;
• la réalisation d'une inspection satisfaisante par la FDA des unités de fabrication afin de contrôler l'application des bonnes pratiques de fabrication actuelles (BPFa, ou en anglais cGMP, current Good Manufacturing Practice) ou les règlements applicables ; et
• l'examen et approbation de la NDA par la FDA.

La durée du processus d'approbation de la FDA peut s'étendre sur plusieurs années et varie selon la nature, la complexité et la nouveauté du candidat médicament ou de la maladie. Les essais précliniques sont généralement composés d'évaluations en laboratoire de la composition chimique du médicament, de sa formulation et de sa toxicité, ainsi que d'essais visant à en évaluer les caractéristiques, la sécurité et l'efficacité chez l'animal. Les études précliniques doivent être menées en conformité avec les

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1. Activités et marchés

règlementations et exigences fédérales, y compris les BPL (GLP). Dans le cadre du dossier d'IND, la société doit soumettre à la FDA les résultats des études précliniques, ainsi que toutes les informations relatives à la chimie, la fabrication, les contrôles du médicament et une proposition de protocole clinique. Certains essais précliniques de long terme, tels que les essais sur les animaux relatifs à la toxicité reproductive et à la carcinogénicité, peuvent se poursuivre après la présentation de l'IND initiale.

La FDA impose une période d'attente de 30 jours après le dépôt de chaque IND avant que la société ne puisse commencer les essais cliniques sur l'être humain. Au cours de cette période de 30 jours, la FDA peut exprimer certaines préoccupations ou poser des questions concernant une ou plusieurs des études cliniques proposées et suspendre l'étude clinique de l'IND. Dans ce cas, la société doit résoudre tout problème avant que les essais cliniques ne puissent débuter. Par conséquent, la soumission d'une IND n'aboutira pas nécessairement à l'autorisation par la FDA de démarrer les essais cliniques. La société doit également procéder à un dépôt séparé en rapport avec une IND existante, pour chaque étude clinique subséquente conduite au fur et à mesure de l'avancée du développement du médicament.

Études cliniques

Les études cliniques impliquent l'administration du produit candidat à des volontaires sains ou des patients sous la supervision d'investigateurs qualifiés. La société doit mener les études cliniques :

• conformément à l'ensemble de la réglementation fédérale ;
• conformément aux bonnes pratiques de laboratoire, normes internationales visant à protéger les droits et la santé des patients et à définir les rôles des promoteurs, administrateurs et contrôleurs d'étude clinique ; et
• détaillant les objectifs de l'essai clinique ainsi que les paramètres à utiliser pour surveiller la sécurité et évaluer l'efficacité du candidat médicament.

La société doit soumettre chaque protocole d'essai clinique incluant des patients américains, ainsi que tout amendement ultérieur du protocole, à la FDA dans le cadre du dépôt de l'IND. La FDA peut ordonner, à tout moment, la suspension provisoire ou permanente d'une étude clinique ou imposer d'autres sanctions si elle juge que le promoteur ne mène pas l'étude clinique conformément aux exigences qu'elle impose ou que l'étude clinique présente un risque inacceptable pour les patients. Le promoteur doit également soumettre le protocole de l'étude et les renseignements sur le consentement éclairé des patients participant à des études cliniques à un comité d'éthique indépendant (IRB, Institutional Review Board) afin d'obtenir son approbation. Un IRB peut suspendre l'étude clinique de manière provisoire ou définitive si elle ne respecte pas les exigences de l'IRB, ou subordonnée sa réalisation à des conditions supplémentaires.

Les études cliniques portant sur un candidat médicament sont généralement menées en trois ou quatre phases consécutives, pouvant se chevaucher.

• Phase I. La société évalue le candidat médicament chez des sujets humains sains ou des patients atteints de la maladie ou d'une affection ciblée. Ces études cliniques ont pour objectif principal d'évaluer la sécurité d'emploi, la tolérance posologique, le métabolisme et l'action pharmacologique du candidat médicament, les effets secondaires associés à l'augmentation des doses, et dans la mesure du possible, de recueillir des preuves préliminaires de son efficacité.
• Phase II. La société administre le candidat médicament à une population limitée de patients afin d'évaluer la tolérance posologique et la posologie optimale, d'identifier les éventuels effets indésirables, les risques liés à la sécurité et de réaliser une évaluation préliminaire de son efficacité.
• Phase III. La société administre le candidat médicament à un nombre important de patients, en général dans de multiples centres et pays, afin de fournir les données nécessaires pour établir l'efficacité et la sécurité d'emploi du produit dans le cadre de l'utilisation prévue et pour

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1. Activités et marchés

définir le rapport risque/bénéfice global du produit et poser les bases adéquates pour l'autorisation du produit.

• Phase IV. La FDA peut assortir l'approbation d'une NDA de certaines conditions. Elle peut demander que la société accepte de mener des études cliniques supplémentaires après l'obtention de l'approbation. Un promoteur pourrait également mener des études cliniques supplémentaires sur une base volontaire afin de recueillir des informations additionnelles sur le candidat médicament.

Une étude pivot est une étude clinique satisfaisant aux exigences des autorités de réglementation pour évaluer l'efficacité et la sécurité d'un candidat médicament afin de motiver son approbation. En général, les études pivots sont des études de Phase III, mais la FDA peut accepter les résultats des études de Phase II si la conception de l'étude permet de garantir une évaluation contrôlée et fiable de l'avantage clinique, en particulier dans les cas où subsiste un besoin médical non satisfait.

La FDA, l'IRB ou le promoteur de l'étude clinique peut décider d'interrompre provisoirement ou définitivement une étude clinique à tout moment pour diverses raisons, notamment s'il apparait que les sujets de la recherche sont exposés à un risque inacceptable pour leur santé. Par ailleurs, certains essais cliniques sont supervisés par un groupe indépendant d'experts qualifiés mis en place par le promoteur de l'étude clinique, appelé Comité de surveillance et de suivi des données (DSMB, Data Safety Monitoring Board). Ce comité est chargé d'accorder ou non l'autorisation de poursuivre l'essai en fonction de son accès à certaines données de l'étude.

Dépôt d'une NDA

Une fois les études cliniques requises terminées, une NDA peut être préparée et soumise à la FDA, qui doit obligatoirement approuver le candidat médicament avant que sa commercialisation aux États-Unis ne puisse commencer. La NDA doit inclure toutes les données pertinentes disponibles relatives aux études précliniques et cliniques, les résultats positifs mais aussi les résultats négatifs ou ambigus, ainsi que des informations précises sur la chimie, la fabrication, les contrôles et le projet d'étiquetage du candidat médicament. Les données peuvent provenir d'essais cliniques dont la Société est le promoteur ou d'un certain nombre d'autres sources, notamment des études lancées à l'initiative des investigateurs. Les données soumises à l'appui de la demande d'autorisation de mise sur le marché doivent être suffisantes, en termes de qualité et de quantité, pour établir la sécurité et l'efficacité du candidat médicament expérimental de façon satisfaisante pour la FDA.

La préparation et le dépôt d'une NDA représente un coût élevé. De plus, le dépôt d'une NDA est généralement accompagné de l'acquittement d'une taxe d'utilisation significative et le fabricant et/ou le promoteur sont également assujettis à une taxe annuelle sur le produit pour les médicaments à usage humain et une taxe annuelle sur les unités de fabrication pour les médicaments obtenus sur ordonnance. Ces taxes sont ajustées annuellement. La désignation de médicament orphelin ouvre droit

• des mesures d'incitation financière telles que des subventions permettant de financer des études cliniques, des avantages fiscaux et des exemptions de frais d'utilisation.

La FDA dispose de 60 jours à compter de la soumission d'une NDA pour décider de la recevabilité de la demande, compte tenu des critères retenus, afin de déterminer si celle-ci est suffisamment exhaustive pour permettre son examen approfondi, lequel débutera une fois l'enregistrement accepté.

Lorsque la demande de NDA porte sur un médicament nouveau et soulève des problématiques complexes de sécurité ou d'efficacité, la FDA peut décider de renvoyer cette demande à un comité consultatif. Il s'agit généralement d'un panel regroupant des cliniciens et experts qui examineront, évalueront et émettront une recommandation à la FDA aux fins d'approuver ou non la demande. La FDA n'est pas liée par la recommandation du comité consultatif mais suit généralement cette recommandation. Avant d'approuver une NDA, la FDA inspectera généralement un ou plusieurs sites cliniques pour s'assurer de la conformité du site avec les bonnes pratiques cliniques (BPC, ou en anglais GCP, Good Clinical Practices) ainsi que les unités de fabrication du produit. La FDA

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1. Activités et marchés

n'approuvera pas le candidat médicament tant qu'elle n'aura pas établi que les processus et les unités de fabrication sont conformes aux BPFa (ou cGMP) et que la NDA présente des données permettant de s'assurer de la sécurité et de l'efficacité du candidat médicament pour l'indication visée.

La décision de la FDA concernant une NDA

Une fois que la FDA a évalué la demande et les unités de fabrication, elle peut émettre une lettre d'approbation ou une lettre de réponse complète (CRL, Complete Response Letter). Une lettre de réponse complète signifie que l'examen de la demande est terminé et que la demande dans sa forme actuelle n'est pas prête pour être autorisée. Une lettre de réponse complète décrit généralement les lacunes de la demande et peut solliciter des données cliniques supplémentaires et/ou d'autres requêtes importantes, onéreuses et chronophages concernant les études cliniques, les études précliniques et/ou la fabrication. La FDA s'est engagée à réexaminer les nouvelles soumissions de NDA remédiant aux lacunes identifiées dans un délai de deux à six mois, selon le type d'informations fournies. Même si ces données et informations supplémentaires sont communiquées à la FDA, elle peut finalement décider que la NDA ne satisfait pas les critères requis pour obtenir une autorisation. Le gouvernement pourrait également fixer des conditions supplémentaires, notamment si de nouvelles lois ont été adoptées, ou la FDA pourrait changer de politique(s) ce qui pourrait retarder ou entraver l'approbation réglementaire des candidats médicaments en phase de développement.

Une lettre d'approbation autorise la commercialisation du médicament avec une fiche d'information thérapeutique spécifique dans des indications spécifiques. Dans le cadre de l'approbation d'une NDA, la FDA peut exiger la mise en place d'une stratégie d'évaluation et d'atténuation des risques (REMS, Risk Evaluation and Mitigation Strategy) pour s'assurer que les bénéfices du médicament l'emportent sur ses risques potentiels. Une REMS peut comprendre des guides de traitement, des plans de communication avec les professionnels de la santé, une formation spéciale ou une certification pour la prescription ou la délivrance, des restrictions quant à la délivrance, une surveillance spéciale et l'utilisation de registres de patients. L'exigence d'une REMS peut considérablement affecter le marché potentiel et la rentabilité du produit. La FDA peut aussi conditionner sa décision à la réalisation d'essais cliniques postérieurs à l'approbation ainsi qu'à la surveillance du produit afin de contrôler sa sécurité ou son efficacité. L'autorisation d'un produit peut être retirée par la FDA pour cause de non- respect des normes réglementaires ou si des problèmes surviennent après leur mise sur le marché initiale.

Toute modification concernant des conditions établies dans le cadre d'une demande déjà approuvée, notamment des modifications relatives aux indications, à l'étiquetage, aux processus ou unités de fabrication, nécessite la soumission d'une nouvelle NDA ou d'un avenant à l'autorisation, et donc une nouvelle approbation de la FDA avant de pouvoir mettre en œuvre ce changement. Le dépôt d'un avenant à la NDA pour toute nouvelle indication requiert généralement des données cliniques similaires à celles de la demande originale et la FDA applique les mêmes procédures et démarches aussi bien pour examiner les avenants que les nouvelles demandes. Comme c'est le cas pour les nouvelles NDA, la FDA prolonge souvent considérablement le processus d'examen avec des demandes supplémentaires d'informations ou de clarifications.

Exigences postérieures à l'approbation

La FDA réglemente les médicaments fabriqués ou distribués conformément à ses autorisations et a des exigences spécifiques relatives à la traçabilité, aux rapports périodiques, aux échantillons et à la distribution de médicaments, à la publicité et à la promotion et à la notification des effets indésirables du médicament. A la suite de l'approbation du médicament, la FDA doit continuer d'examiner et d'autoriser la plupart des modifications apportées au médicament initialement approuvé, telles que l'ajout de nouvelles indications ou informations figurant sur l'étiquette. Les médicaments commercialisés et les établissements qui les fabriquent sont également soumis à des exigences financières permanentes, telles que des frais d'utilisation annuels ainsi que des frais pour l'introduction

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1. Activités et marchés

de nouvelles demandes relatives à l'extension à des indications supplémentaires supportées par des données cliniques.

Dans certains cas, la FDA peut assortir l'approbation d'une NDA de certaines conditions. Elle peut demander que la société accepte de mener des études cliniques supplémentaires après l'obtention de l'approbation. Un promoteur pourrait également mener ces études cliniques supplémentaires sur une base volontaire afin de recueillir des informations complémentaires sur le candidat médicament.

Les fabricants de médicaments doivent se soumettre à des inspections périodiques inopinées de part de la FDA et des organismes étatiques afin de vérifier qu'ils sont en conformité avec les exigences de BPFa. Les règles encadrant les modifications du processus de fabrication sont strictes, et selon l'importance de la modification, une approbation de la FDA peut être préalablement requise. Les réglementations de la FDA exigent aussi des enquêtes et la correction de tout écart en matière de BPFa et imposent des exigences concernant les rapports et la documentation de la Société et de ses tiers sous-traitants. Ces derniers doivent continuer de consacrer du temps, des ressources financières et des efforts dans le domaine de la production et du contrôle de la qualité afin de s'assurer qu'ils sont en conformité avec les BPFa et la réglementation en vigueur.

La FDA peut retirer son autorisation si une société ne respecte pas les normes et exigences réglementaires, ou si des problèmes surviennent après la mise sur le marché initiale du médicament. Si des problèmes, auparavant inconnus, sont découverts, notamment des effets indésirables d'une sévérité ou fréquence imprévue, des complications dans les processus de fabrication ou le non-respect des exigences réglementaires, la FDA peut modifier l'étiquetage préalablement approuvé pour ajouter de nouveaux renseignements sur la sécurité, imposer des études post-commercialisation ou d'autres études cliniques afin d'évaluer les nouveaux risques liés à la sécurité du produit, ou encore imposer des restrictions, notamment relatives à la distribution, en application d'un programme de REMS. Les autres conséquences peuvent notamment consister en :

• des restrictions tenant à la commercialisation ou la fabrication du médicament, voire le retrait complet ou le rappel du médicament ;
• des amendes, des lettres d'avertissement ou des suspensions des études cliniques postérieures à l'approbation ;
• le refus par la FDA d'approuver des NDA en cours de procédure ou des avenants à des NDA déjà approuvées, ou la suspension ou la révocation d'autorisations de licence de médicaments ;
• la saisie ou la rétention de médicaments, ou le refus d'autoriser l'importation ou l'exportation de médicaments ; ou
• des mises en demeure ou le prononcé de sanctions civiles ou pénales.

La FDA réglemente strictement la commercialisation, l'étiquetage, la publicité et la promotion des médicaments mis sur le marché. La promotion des médicaments doit être conforme aux indications et mentions de l'étiquetage approuvées par la FDA. La FDA et les autres autorités réglementaires appliquent activement les lois et règlements interdisant la promotion des utilisations non conformes. La responsabilité de la Société pourrait être engagée sur le plan administratif, civil et pénal en cas de violation de ces lois et règlements.

Désignation de médicament orphelin

La FDA peut accorder la désignation de médicament orphelin aux médicaments destinés à traiter une maladie ou affection rare touchant moins de 200 000 individus aux États-Unis, ou si cette maladie atteint plus de 200 000 individus aux États-Unis et qu'il n'existe aucun espoir raisonnable de récupérer les coûts de développement et de fabrication d'un médicament conçu pour une telle maladie ou affection aux États-Unis.

La désignation de médicament orphelin ouvre droit à des mesures d'incitation financière telles que d'éventuelles subventions permettant de couvrir les coûts des études cliniques, des avantages fiscaux

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1. Activités et marchés

et des exemptions de frais d'utilisation. En outre, si un médicament reçoit l'approbation de la FDA pour l'indication pour laquelle il a obtenu la désignation de médicament orphelin, ce médicament peut bénéficier d'une exclusivité commerciale pendant sept ans. La FDA ne pourra pas approuver d'autres demandes de commercialisation du même médicament pour la même indication pendant cette période d'exclusivité, sauf dans des circonstances limitées, comme la preuve de la supériorité clinique d'un autre médicament par rapport à celui bénéficiant de l'exclusivité.

Informations pédiatriques

Conformément à la loi sur l'équité en matière de recherche pédiatrique (PREA, Pediatric Research Equity Act), chaque NDA ou avenant aux NDA doit comprendre des données permettant l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité du médicament dans les indications revendiquées dans toutes les sous- populations pédiatriques concernées ainsi que des données justifiant de la posologie et de l'administration recommandée dans chaque sous-population pédiatrique pour laquelle le médicament est sûr et efficace. La FDA peut différer l'obligation de lui soumettre ces données ou accorder une dérogation partielle ou totale. Sauf dispositions contraires de la réglementation, la PREA ne s'applique pas aux médicaments visant une indication pour laquelle la FDA a accordé la désignation de médicament orphelin.

Réformes dans le domaine de la santé

Aux États-Unis comme dans d'autres pays étrangers, l'environnement législatif est en perpétuelle évolution. Certaines modifications législatives et réglementaires du système des soins de santé ayant eu lieu pourraient affecter les résultats d'exploitation actuels et futurs de la Société. En particulier, des initiatives ont été et continuent à être prises aux niveaux fédéral et étatique visant à réformer le financement des soins de santé et à diminuer leur coût. En mars 2010, aux États-Unis, la loi sur la protection des patients et les soins abordables (Patient Protection and Affordable Care Act), telle que modifiée par la loi sur la réconciliation entre les soins de santé et l'éducation de 2009 (Health Care and Education Reconciliation Act of 2009), ensemble, la PPACA, a été promulguée. Cette loi contient des mesures qui ont considérablement modifié le système des financements de soins de santé par le gouvernement et les assureurs privés.

Certaines dispositions de la PPACA ne sont pas encore entrées en vigueur et certains aspects de la PPACA ont fait l'objet de contestations judiciaires et au Congrès, et l'administration Trump a récemment essayé de faire abroger ou modifier certaines dispositions de la PPACA.

En outre, d'autres réformes et modifications législatives en matière de soins de santé ont été proposées et adoptées aux États-Unis depuis la promulgation de la PPACA. Par exemple, depuis la loi de contrôle budgétaire de 2011 (Budget Control Act of 2011) telle que modifiée, les prestataires sont assujettis à des réductions des paiements Medicare de 2 % par exercice fiscal jusqu'en 2027, à moins que d'autres mesures ne soient prises par le Congrès. La loi d'allègement fiscal de 2012 (American Taxpayer Relief Act of 2012) a réduit les paiements Medicare versés à certains prestataires et étendu le délai de prescription du recouvrement par le gouvernement des paiements excédentaires versés aux prestataires de trois à cinq ans.

Par ailleurs, la manière dont les fabricants de médicaments fixent les prix de leurs produits a fait l'objet d'une surveillance accrue de la part du gouvernement. Cette surveillance s'est traduite par la réalisation de plusieurs enquêtes du Congrès et la proposition et promulgation de lois fédérales et étatiques, ayant notamment pour objectifs d'apporter plus de transparence sur les prix des médicaments, d'examiner les liens entre la fixation du prix et les programmes des fabricants dédiés aux patients, de réduire le coût des médicaments couverts par Medicare et de réformer les méthodologies de remboursement des médicaments dans le cadre du programme gouvernemental. Au niveau fédéral, les propositions budgétaires de l'administration Trump pour l'exercice fiscal 2019 contiennent des mesures complémentaires concernant le contrôle des prix des médicaments et pourraient être promulguées dans le cadre de la procédure budgétaire de 2019 ou d'une autre

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1. Activités et marchés

législation future. Ces propositions incluent, par exemple, des mesures permettant dans le cadre des plans de la Partie D de Medicare, la négociation du prix de certains médicaments soumis à la Partie B de Medicare, d'autoriser certains États à négocier le prix des médicaments dans le cadre de Medicaid, et de supprimer le partage des coûts des médicaments génériques en faveur des patients à faibles revenus. De plus, l'administration Trump a publié un "Blueprint" visant à diminuer les prix des médicaments et réduire les dépenses directes de médicaments contenant des propositions supplémentaires en vue d'accroître la concurrence entre fabricants, d'augmenter le pouvoir de négociations de certains programmes fédéraux de soins de santé, d'inciter les fabricants à réduire le prix de vente de leurs produits et de réduire les dépenses directes des consommateurs en matière de produits pharmaceutiques. Le ministère de la Santé et des Services sociaux des États-Unis (HHS, United States Department of Health and Human Services) a déjà lancé des consultations sur certaines de ces mesures et, en parallèle, a mis en œuvre d'autres mesures en application de son pouvoir réglementaire. Par exemple, les CMS ont annoncé en septembre 2018 qu'ils offriront aux Plans Avantage Medicare (Medicare Advantage Plans), à partir du 1er janvier 2019, la possibilité d'utiliser la thérapie par palier pour les médicaments couverts par la Partie B de Medicare. En octobre 2018, les CMS ont proposé une nouvelle règle relative aux publicités télévisées s'adressant directement aux consommateurs, prévoyant que si ces dernières concernent des médicaments sur ordonnance et produits biologiques pour lesquels le paiement par l'intermédiaire ou en vertu de Medicare ou de Medicaid est possible, le coût d'achat en gros (Wholesale Acquisition Cost) ou le prix de vente de ce médicament ou produit biologique devra être précisé dans la publicité. Alors que toute mesure proposée devra être validée par le biais de lois complémentaires pour être effective, le Congrès et l'administration Trump ont chacun indiqué qu'ils continueront de proposer et mettre en œuvre de nouvelles mesures législatives et/ou administratives pour maîtriser le coût des médicaments. Au niveau des États, les organes législatifs adoptent de plus en plus de lois et règlements d'application en vue de maîtriser le prix des produits pharmaceutiques et biologiques, notamment des contraintes liées au prix ou au remboursement des patients, des réductions, des restrictions concernant l'accès à certains produits, la divulgation des coûts liés à la commercialisation et des mesures de transparence, mais aussi pour encourager l'importation et les achats en gros.

En outre, le 30 mai 2018, le projet de loi sur le droit d'accès de certains malades en phase terminale à

certains médicaments, dite Trickett Wendler, Frank Mongiello, Jordan McLinn, and Matthew Bellina

Right to Try Act of 2017 a été adopté. La loi prévoit notamment un cadre fédéral afin de permettre à des patients d'accéder à certains nouveaux médicaments expérimentaux pour lesquels la Phase I est terminée et faisant encore l'objet de vérifications en vue de l'approbation de la FDA. Dans certains cas, les patients éligibles peuvent bénéficier d'un traitement sans participer à un essai clinique et sans obtenir l'autorisation de la FDA dans le cadre du programme d'accès élargi de la FDA. En application de cette loi, un fabricant de médicaments n'a pas l'obligation de mettre ses médicaments à la disposition des patients éligibles.

1.2.2 Union européenne - Procédure d'approbation de l'EMA

Au sein de l'Union européenne, les produits candidats peuvent également être soumis à des exigences réglementaires strictes. Comme aux États-Unis, les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'à la condition qu'une autorisation de mise sur le marché ("AMM") ait été délivrée par les autorités réglementaires compétentes.

Aussi bien aux États-Unis que dans l'Union européenne, les différentes phases de recherche préclinique et clinique sont soumises à d'importants contrôles réglementaires. Les essais cliniques de médicaments conduits au sein de l'Union européenne doivent être réalisés conformément aux normes édictées par l'Union européenne, aux réglementations nationales et aux directives sur les BCP de la Conférence internationale sur l'harmonisation, ou CIH. Même si la directive n° 2001/20/CE relative à la conduite d'essais cliniques a cherché à harmoniser le cadre réglementaire des essais cliniques dans l'Union européenne, en définissant des règles communes pour le contrôle et l'autorisation des essais cliniques dans l'Union européenne, les États membres ont transposé et appliqué différemment les dispositions de cette directive, ce qui est à l'origine d'importantes variations dans les régimes des

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1. Activités et marchés

différents États membres. Pour améliorer le système actuel, une nouvelle réglementation, le Règlement n° 536/2014 relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain et abrogeant la directive 2001/20/CE, a été adopté le 16 avril 2014 et publié au Journal Officiel européen le 27 mai 2014. Ce Règlement vise à harmoniser et à rationaliser le processus d'autorisation des essais cliniques, en simplifiant les procédures de déclaration des événements indésirables, en améliorant la supervision des essais cliniques et en renforçant la transparence de ces derniers. Il a été publié le 16 juin 2014, mais ne s'appliquerait pas avant 2020 (l'entrée en vigueur de ce texte est conditionnée à la publication sur le portail et la base de données de l'Union européenne (après la publication de la liste visée à l'article 83(2)) d'un avis de la Commission européenne, non publié à ce jour et préalablement auquel un audit va être initié dans le courant de l'année 2020. Jusqu'à cette date, la directive n° 2001/20/CE relative à la conduite d'essais cliniques demeure en vigueur.

Sous le régime actuel, avant qu'un essai clinique puisse être lancé, il doit être approuvé par les autorités nationales compétentes ("ANC"), et un ou plusieurs comités d'éthique ("CE") dans chacun des États membres dans lesquels l'essai sera mené. Toutes les réactions indésirables graves inattendues suspectées (SUSAR, pour Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions), dues au médicament en cours d'expérimentation et survenant pendant l'essai clinique, doivent être déclarées aux ANC et CE de l'État membre dans lequel elles se sont produites.

Autorisations de mise sur le marché de l'Union européenne

Dans l'Espace économique européen ("EEE"), les médicaments ne peuvent être commercialisés qu'à la condition d'avoir obtenu une autorisation de mise sur le marché délivrée par les autorités réglementaires compétentes. Les autorisations de mise sur le marché peuvent être délivrées au moyen de différentes procédures.

Procédure centralisée

Une Autorisation de Mise sur le Marché ("AMM") centralisée est délivrée par la Commission européenne par le biais de la procédure centralisée, en fonction de l'avis émis par le Comité des médicaments à usage humain, ou ("CHMP"), et est valide dans tous les États membres de l'Union européenne et sur l'ensemble du territoire de l'EEE.

La procédure centralisée est obligatoire pour certains produits, notamment les médicaments issus de certains procédés biotechnologiques, les médicaments pour maladies orphelines et les médicaments contenant un nouveau principe actif indiqué pour le traitement du SIDA, du cancer, des troubles neuro-dégénératifs, du diabète, des maladies auto-immunes et virales. La procédure centralisée est facultative pour les produits contenant un nouveau principe actif n'ayant pas encore été autorisé dans l'EEE, ou pour les produits constituant une importante innovation thérapeutique, scientifique ou technique ou présentant un intérêt pour la santé publique dans l'Union européenne.

Les AMM nationales, délivrées par les autorités compétentes des États membres de l'EEE et couvrant uniquement leur territoire respectif, sont disponibles pour les produits qui ne sont pas concernés par le champ d'application obligatoire de la procédure centralisée.

Lorsqu'un médicament n'est pas soumis à la procédure centralisée obligatoire, le demandeur peut utiliser la procédure décentralisée ou la procédure de reconnaissance mutuelle pour obtenir une AMM dans un ou plusieurs pays de l'Union européenne. Dans ces cas, ce sont les autorités compétentes des États membres qui délivreront l'AMM.

Procédure décentralisée

Si le produit n'a reçu d'AMM nationale dans aucun des États membres au moment de la demande, il peut obtenir une autorisation, de façon simultanée, dans plusieurs États membres grâce à la procédure décentralisée.

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1. Activités et marchés

Dans le cadre de la procédure décentralisée, un dossier identique est soumis aux autorités compétentes de chacun des États membres dans lesquels l'AMM est recherchée, dont l'un est sélectionné par le demandeur pour agir en tant qu'État membre de référence ("EMR"). Les autorités compétentes de l'EMR préparent un rapport d'évaluation, un résumé des caractéristiques du produit ("RCP"), une notice et un projet d'étiquetage, qui sont envoyés aux autres États membres appelés les États membres concernés ("EMC"), pour approbation. Si les EMC ne soulèvent aucune objection, fondée sur l'éventualité d'un risque grave pour la santé publique, concernant l'évaluation, le RPC, l'étiquetage ou le conditionnement proposé par l'EMR, une AMM nationale est octroyée pour le produit dans tous les États membres (c'est à dire l'EMR et les EMC).

En application des procédures décrites ci-dessus, avant l'octroi de l'AMM, l'EMA ou les autorités compétences des États membres de l'EEE évaluent le rapport risque/bénéfice du produit sur la base de critères scientifiques relatifs à sa qualité, sa sécurité et son efficacité.

La Commission européenne peut également octroyer une "autorisation de mise sur le marché conditionnelle" préalablement à l'obtention des données relatives aux essais cliniques exigées dans le cadre d'une demande d'AMM complète. Ces autorisations conditionnelles de mise sur le marché peuvent être accordées à des produits candidats (y compris les médicaments désignés comme médicaments orphelins) si (i) le rapport risque/bénéfice du produit candidat est positif, (ii) s'il est probable que le demandeur sera en mesure de fournir les données exigées relatives aux essais cliniques, (iii) si le produit candidat répond à un besoin médical non satisfait et (iv) si, en termes de santé publique, la mise sur le marché immédiate du médicament entrainerait des avantages excédant les risques tenant au fait que toutes les données exigées n'ont pas encore été fournies. L'AMM conditionnelle peut être assortie d'obligations spécifiques à la charge du titulaire de l'AMM conditionnelle, notamment relatives à la réalisation d'études en cours ou nouvelles et à la collecte de données de pharmacovigilance. Les autorisations de mises sur le marché conditionnelles sont valables pour un an et peuvent être renouvelées annuellement si, après une évaluation de la nécessité de modifier ou d'ajouter des conditions et/ou obligations spécifiques, le rapport risque/bénéfice reste positif.

Désignation de médicament orphelin

L'article 3 du Règlement (CE) no 141/2000, tel que modifié, prévoit qu'un médicament obtient la désignation de médicament orphelin au sein de l'Union européenne lorsque son promoteur peut établir :

• que ce médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement d'une affection entraînant une menace pour la vie ou une invalidité chronique n'affectant pas plus de cinq personnes sur dix mille dans l'Union européenne au moment de l'introduction de la demande de désignation, ou que ce médicament est destiné au diagnostic, à la prévention ou au traitement, au sein de l'Union européenne, d'une maladie mettant la vie en danger, d'une maladie très invalidante ou d'une affection grave et chronique et qu'il est peu probable qu'en l'absence de mesures d'incitation, la commercialisation de ce médicament dans l'Union européenne génère des bénéfices suffisants pour justifier l'investissement nécessaire, et
• qu'il n'existe pas de méthode satisfaisante de diagnostic, de prévention ou de traitement de cette affection ayant été autorisée au sein de l'Union européenne, ou, si une telle méthode existe, que le médicament procurera un avantage notable à ceux atteints de cette affection. En application du Règlement (CE) no 847/2000 en date du 27 avril 2000 précisant les conditions d'appréciation des critères de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin et définissant les concepts de "médicament similaire" et de "supériorité clinique", une demande de désignation d'un médicament en tant que médicament orphelin peut être soumise par le promoteur à l'EMA à tout stade de développement du médicament.

Si en application de la procédure centralisée, une AMM a été délivrée pour un médicament orphelin en application du Règlement (CE) nº 726/2004, les autorités réglementaires ne pourront pas, pendant une

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1. Activités et marchés

période de dix ans, accepter une demande d'AMM, délivrer une telle autorisation ou accepter une demande d'extension d'une AMM existante, pour une même indication thérapeutique, en rapport avec un médicament similaire. Cette période peut toutefois être réduite à six ans si, à la fin de la cinquième année, il est établi eu égard au médicament concerné, que les critères de désignation de médicament orphelin ne sont plus satisfaits, et qu'il est ainsi démontré, sur la base des données disponibles, que le produit est suffisamment rentable pour ne plus justifier le maintien de l'exclusivité de commercialisation.

En application du Règlement (CE) no 1901/2006, toute demande d'AMM pour les médicaments nouveaux doit comprendre les résultats de l'ensemble des études tel que prévu par un plan d'investigation pédiatrique ("PIP"), convenu entre les autorités réglementaires et le demandeur, à moins que le médicament en soit exonéré en raison d'une dérogation ou d'un report (par exemple, si la maladie ou l'affectation visée se manifeste uniquement chez les adultes). L'EMA s'assurera que le demandeur s'est effectivement conformé au PIP convenu avant de débuter l'évaluation d'une demande d'AMM dans le cadre de la procédure centralisée. Le demandeur et l'EMA peuvent, si nécessaire, modifier un plan d'investigation pédiatrique afin de faciliter la validation de l'AMM. Toutefois, ces modifications ne sont pas toujours possibles, leur adoption pouvant notamment faire l'objet de délais supplémentaires, conduisant à ce que le demandeur retire sa demande d'AMM et mène des études non-cliniques et cliniques supplémentaires. Les produits qui se voient octroyer une AMM suivant des essais cliniques pédiatriques réalisés conformément au PIP peuvent bénéficier d'une extension de six mois de cette protection en vertu d'un certificat de protection supplémentaire (s'il en existe un en vigueur au moment de l'approbation) ou, dans le cas d'un médicament orphelin, d'une extension de deux ans de l'exclusivité commerciale. Cet avantage propre au domaine pédiatrique est assujetti à des conditions précises et ne revêt pas un caractère automatique, y compris lorsque les données sont générées et transmises conformément au PIP.

La période d'exclusivité peut être portée à douze ans, notamment si l'AMM comprend les résultats d'études menées dans le cadre d'un plan d'investigation pédiatrique convenu. Nonobstant ce qui précède, une AMM peut être délivrée pour la même indication thérapeutique à un médicament similaire si :

• le détenteur de l'AMM du médicament orphelin initial a donné son consentement au second demandeur ;
• le détenteur de l'AMM du médicament orphelin initial n'est pas en mesure de fournir des quantités suffisantes du médicament ; ou
• le second demandeur peut établir dans sa demande que le second médicament, même s'il est similaire au médicament orphelin initial ayant au préalable fait l'objet d'une autorisation, est plus sûr, plus efficace ou cliniquement supérieur.

Le Règlement (CE) no 141/2000 précité prévoit d'autres mesures d'incitation visant les médicaments orphelins, notamment une assistance à l'élaboration de protocoles. Le promoteur d'un médicament orphelin peut en effet, préalablement à l'introduction d'une demande d'AMM, demander l'avis de l'EMA sur les divers tests et essais à réaliser pour démontrer la qualité, la sécurité et l'efficacité du médicament. En outre, l'EMA établit une procédure relative au développement de médicaments orphelins, prévoyant une assistance de nature réglementaire pour la détermination du contenu de la demande d'autorisation. Il prévoit également que les médicaments désignés en leur qualité de médicament orphelin en application de ses dispositions bénéficient des mesures d'incitation adoptées par l'Union européenne et les États membres, destinées à promouvoir la recherche, le développement et la mise sur le marché de médicaments orphelins et en particulier des mesures d'aide à la recherche en faveur des petites et moyennes entreprises, telles que prévues par les programmes-cadres de recherche et développement technologique.

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1. Activités et marchés

1.2.3 Autres processus internationaux d'autorisation de mise sur le marché de médicaments

Bien que les données générées à partir d'essais cliniques réalisés aux États-Unis ou au sein de l'Union européenne peuvent être présentées à l'appui d'une demande d'autorisation de mise sur le marché sur certains marchés internationaux (tels que la Chine ou du Japon), les organismes de réglementation compétents pourraient exiger que des études cliniques supplémentaires soient menées sur le territoire concerné, et notamment des études visant les personnes appartenant à l'ethnie du territoire visé, préalablement au dépôt ou à l'autorisation de toute demande d'AMM relative à ces marchés.

1.2.4 Tarification et remboursement

D'importantes incertitudes existent quant au statut de la couverture et au remboursement de tout médicament qui obtiendrait les autorisations de mise sur le marché. Aux États-Unis et sur certains marchés internationaux, la vente des médicaments, dépendra en partie de la mesure dans laquelle, une fois approuvés, ils seront couverts et remboursés par des tiers payeurs, tels que les autorités gouvernementales, des régimes de soin de santé, des compagnies d'assurance maladie privées et d'autres organismes. Le processus consistant à déterminer si un tiers payeur assurera la couverture d'un médicament peut être indépendant du processus visant à établir le taux de remboursement du médicament pris en charge par le payeur. Les tiers payeurs peuvent limiter la couverture à des médicaments spécifiques, figurant sur une liste approuvée également appelée formulaire, qui pourraient ne pas inclure tous les médicaments approuvés par la FDA pour une indication donnée. En outre, la décision d'un tiers payeur d'assurer la couverture d'un médicament ne signifie pas qu'un taux de remboursement adéquat sera appliqué.

En outre, aucune politique harmonisée de couverture et de remboursement n'existe aux États-Unis. Les organismes tiers payeurs tendent à suivre la politique de Medicare en la matière pour l'établissement de leurs taux de remboursement, à laquelle sont adossées leurs propres méthodes ainsi que des processus d'approbation ne rentrant pas dans le champ d'application de Medicare. Par conséquent, la détermination d'un tiers payeur à assurer la couverture d'un produit ne garantit pas la prise d'une décision identique et un remboursement adéquat par d'autres tiers payeurs, la couverture et le remboursement de certains médicaments peut ainsi varier sensiblement en fonction du tiers payeur.

Au sein de l'Union européenne, les gouvernements influencent le prix des médicaments par le biais de normes relatives à la fixation des prix et au remboursement, ainsi que par le contrôle qu'ils opèrent sur les systèmes nationaux d'assurance-maladie qui financent une majeure partie des coûts de ces médicaments pour les consommateurs. Certains pays utilisent un système de listes positives et négatives, en vertu duquel les médicaments ne peuvent être commercialisés que lorsque le prix de remboursement a été accepté par le gouvernement. L'autorisation de remboursement ou de tarification dans certains pays est parfois conditionnée à la réalisation d'études cliniques dont le but est d'évaluer le rapport coût-efficacité d'un candidat médicament en comparaison avec les autres produits disponibles sur le marché. D'autres États membres permettent aux sociétés de fixer leurs propres prix pour les médicaments, mais surveillent et contrôlent leurs profits en contrepartie. Cette pression s'est intensifiée et tend à contribuer à une baisse générale des coûts de santé, particulièrement en matière de médicaments sur ordonnance. Par ailleurs, dans certains pays, les importations transfrontalières en provenance de marchés à bas prix exercent une pression commerciale supplémentaire sur la tarification au sein d'un pays.

1.2.5 Autres lois en matière de santé ayant une incidence sur les ventes, la commercialisation et autres activités de la Société

Outre la FDA, de nombreuses autres autorités réglementaires aux États-Unis, à savoir les centres de services Medicare et Medicaid ("CMS"), certaines divisions du HHS, le ministère de la Justice, et des autorités gouvernementales étrangères, étatiques et locales, légifèrent et réglementent notamment les ventes et promotions dans le secteur pharmaceutique. Ces lois et règlements peuvent avoir une incidence pour la Société, notamment concernant les programmes de recherche clinique, les activités

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1. Activités et marchés

de vente, de commercialisation et d'éducation proposées et les relations financières et d'affaires avec les futurs prescripteurs des produits candidats. De nombreuses exigences légales et règlementaires, notamment des lois fédérales, étatiques et étrangères en matière de lutte contre la corruption, les fausses déclarations, la confidentialité et la protection des données, décrites ci-dessous, peuvent avoir une incidence sur l'activité et les résultats actuels et futurs de la Société.

La FDA réglemente toutes les activités de publicité et de promotion des médicaments qui relèvent de sa compétence, avant et après qu'ils aient été approuvés. Seules les informations relatives à l'innocuité et à l'efficacité d'un médicament approuvées par la FDA peuvent être reprises dans l'étiquetage. Néanmoins, les médecins ont le droit de prescrire des médicaments pour un usage qui n'est pas mentionné sur l'étiquette du médicament et qui diffère de ceux testés et approuvés par la FDA. Ces utilisations non conformes aux indications portées sur l'étiquetage du produit sont courantes pour l'ensemble du corps médical et reflètent souvent l'avis des praticiens selon lequel une telle utilisation du produit, représente le meilleur traitement pour les patients. La FDA ne réglemente pas les critères retenus par les professionnels de santé quant au choix des traitements, mais impose des restrictions strictes aux fabricants concernant les communications relatives aux utilisations non conformes. La promotion d'utilisations de médicaments hors indications peut également faire l'objet de sanctions, conformément aux lois sur les fausses allégations, telles que décrites ci-dessous.

Des lois relatives à la lutte contre la corruption, notamment, la loi fédérale anticorruption (Anti- Kickback Statute) qui s'applique aux articles et aux services remboursables en vertu des programmes de santé gouvernementaux tels que Medicare et Medicaid, interdisent à toute personne ou entité notamment de solliciter, recevoir, offrir ou payer en connaissance de cause et de manière intentionnelle une rémunération, directement ou indirectement, en vue d'inciter à, ou d'obtenir un échange, un achat, une location ou commande de biens, d'installations, d'articles ou de services remboursables, ou pour en arranger ou recommander l'achat, la location, ou la commande, partielle, ou totale, et ce en vertu d'un programme de santé fédéral. En raison de l'étendue des dispositions légales, des exceptions légales limitées et des safe harbors, ainsi que de l'insuffisance d'orientations sous forme de règlements, d'avis consultatifs émis par des agences, de directives de sous-réglementation et de décisions judiciaires portant sur les pratiques du secteur biopharmaceutique, il est possible que les pratiques de la Société soient contestées sur la base des lois anti-corruption ou autres lois similaires.

En outre, la réforme récente de la législation portant sur les soins de santé a renforcé ces lois. Par exemple, la PPACA, modifie notamment l'élément intentionnel de l'infraction, prévu dans la loi fédérale anticorruption (Anti-KickbackStatute) et la loi sur la fraude criminelle en matière de soins de santé, en précisant qu'il n'est pas nécessaire qu'une personne ou entité connaisse ces lois ou ait l'intention de les violer pour que l'infraction soit constituée. La PPACA indique également que le gouvernement a le droit de soutenir qu'une déclaration couvrant des articles ou des services résultant d'une violation de la loi fédérale anticorruption est constitutive d'une fausse déclaration ou déclaration frauduleuse au regard de la loi civile fédérale relative aux fausses allégations (False Claims Act). Les lois fédérales civiles et pénales relatives aux fausses allégations et les lois civiles relatives aux sanctions pécuniaires, interdisent, notamment à tout individu ou à toute entité de présenter ou d'inciter

• la présentation pour paiement, en connaissance de cause et de manière intentionnelle, au gouvernement fédéral (y compris Medicare et Medicaid) des demandes de remboursement, de médicaments ou de services, qui sont fausses ou frauduleuses, des réclamations pour des articles ou des services non fournis comme prévu, ou des réclamations pour des articles ou des services non médicalement nécessaires. Les activités de la Société liées aux ventes et à la commercialisation de ses médicaments pourraient faire l'objet de contrôles en application de ces lois.

La loi fédérale assurant la transparence des rémunérations perçues par les médecins (Physician Payments Sunshine Act) impose à certains fabricants de médicaments, dispositifs, produits biologiques et fournitures médicales de déclarer annuellement aux CMS tous les renseignements liés aux rémunérations et à d'autres transferts de valeur effectués en faveur de médecins et d'hôpitaux universitaires, de même que les participations au capital et investissements détenus par les médecins et les membres de leur famille proche.

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1. Activités et marchés

En outre, la Société pourrait être soumise à des lois étatiques équivalentes à chacune des lois et réglementations fédérales évoquées ci-dessus, notamment des lois étatiques relatives à la lutte contre la corruption aux fausses déclarations, qui pourraient s'appliquer à son activité et ses opérations, y compris, sans que la liste ne soit limitative; à la recherche, à la distribution, aux ventes et aux arrangements de commercialisation, ainsi qu'à la présentation de réclamations impliquant des articles ou des services de santé remboursés par tout tiers payeur, dont les compagnies d'assurance. Peuvent également être citées ici : les lois étatiques qui exigent que les sociétés pharmaceutiques se conforment aux directives du secteur biopharmaceutique et les directives de conformité applicables promulguées par le gouvernement fédéral limitant le cas échéant les paiements qui peuvent être faits aux prestataires de soins de santé, les lois étatiques qui exigent que les sociétés pharmaceutiques fournissent des rapports au niveau étatique contenant des informations sur la commercialisation, comme par exemple le suivi et la déclaration en cas de remise de cadeaux, d'indemnités et d'autres rémunérations et articles de valeur aux entités et professionnels de santé, les lois étatiques et locales exigeant l'inscription des représentants commerciaux pharmaceutiques, et les lois étatiques régissant la confidentialité et la sécurité des informations de santé. La majorité de ces lois diffèrent les unes par rapport aux autres de manière significative et peuvent ne pas avoir le même effet que la loi fédérale sur la transférabilité et la redevabilité des régimes d'assurance-maladie (HIPAA, Health Insurance Portability and Accountability Act), ce qui rend les efforts de conformité plus complexes.

Les infractions aux textes précités peuvent entraîner des sanctions pénales, civiles et administratives, notamment des amendes et des sanctions pécuniaires, l'exclusion des programmes fédéraux de santé (dont Medicare et Medicaid), un risque de redressements, des dommages et intérêts contractuels, des atteintes à la réputation et l'imposition de Corporate Integrity Agreement ou la conclusion d'autres accords semblables avec des entités gouvernementales, qui pourraient notamment entraîner des exigences d'exploitation et de suivi supplémentaires rigoureuses pour les sociétés. Des sanctions et des pénalités similaires, ainsi que des peines d'emprisonnement peuvent également être imposées aux dirigeants et employés, notamment en application de la doctrine dite des "dirigeants responsables", y compris dans les situations où un administrateur n'a pas eu l'intention d'enfreindre la loi et n'était pas conscient de commettre une infraction. Compte tenu de la gravité des sanctions et amendes encourues par les sociétés et les personnes physiques lorsque ces dernières sont reconnues coupables, l'allégation de telles violations aboutit souvent à un accord transactionnel, pouvant comporter des sanctions civiles importantes pour la société et des obligations d'éthique d'entreprise supplémentaires, même si la société ou la personne physique faisant l'objet d'une enquête ne reconnaît pas avoir commis une infraction. Des restrictions semblables sont imposées sur la promotion et la commercialisation des médicaments dans l'Union européenne et dans d'autres pays.

En France, la loi nº 2011-2012 du 29 décembre 2011 relative au renforcement de la sécurité sanitaire du candidat médicament et des produits de santé, telle qu'amendée, complétée par le décret nº 2012- 745 du 9 mai 2012 relatif à la déclaration publique d'intérêts et à la transparence en matière de santé publique et de sécurité sanitaire, a instauré des règles dans le CSP concernant la transparence des rémunérations et avantages perçus par certains professionnels de la santé de la part de sociétés produisant ou commercialisant des produits de santé (articles L. 1453-1 et D.1453-1 et seq. du CSP). Ces dispositions ont été récemment redéfinies et étendues par le décret nº 2016-41 du 26 janvier 2016. Ce décret impose aux sociétés produisant ou commercialisant en France des produits de santé, tels que des candidats médicaments, ou assurant des prestations associées à ces produits, de rendre public, sur un site internet public unique  (https://www.entreprises-transparence.sante.gouv.fr), les avantages et rémunérations effectivement versés aux professionnels de santé pour un montant supérieur à 10 euros ainsi que les conventions conclues avec ces derniers, accompagnées d'informations précises sur chaque convention (son objet précis, la date de signature de la convention, sa durée, le bénéficiaire direct et le bénéficiaire final et le montant de la convention).

CSP contient également des dispositions « anti-cadeaux » qui prévoient une interdiction générale pour les entreprises qui fabriquent ou commercialisent des produits de santé d'effectuer des paiements et des avantages envers des professionnels de la santé, avec des exceptions limitées, et définit strictement les conditions dans lesquelles ces paiements ou avantages peuvent légalement être accordés. Les

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1. Activités et marchés

dispositions découlant de la Loi n° 2011-2012 ont été modifiées par l'Ordonnance n° 2017-49 du 19 janvier 2017, laquelle a notamment étendu leur application à un plus large éventail de personnes morales et physiques, précisé la portée des opérations exclues de l'interdiction et celles autorisées sous certaines conditions, et prévu un nouveau processus d'autorisation. Le décret d'application est toujours en attente de publication.

En France, toute publicité ou promotion d'un médicament doit respecter le résumé autorisé des caractéristiques du produit et, par conséquent, toute promotion sur des allégations non autorisées est interdite.

La publicité portant sur des médicaments soumis à prescription médicale et à destination du grand public est également interdite dans l'UE. Bien que les principes généraux de la publicité et de la promotion des médicaments soient fixés par des directives de l'UE, chaque État membre est libre de fixer des conditions de mises en œuvre plus ou moins restrictives.

Si la société ne se conforme pas aux exigences applicables, elle pourrait être soumise à des amendes, des suspensions ou des retraits d'autorisations de commercialisation, des rappels de médicaments, des saisies de médicaments, des restrictions d'exploitation et des poursuites pénales, entre autres.

1.3 Brevets et licences

1.3.1 Politique d'innovation

Les activités de recherche et développement ("R&D") sont au cœur de l'activité de la Société. Depuis sa création, l'essentiel des ressources ont été consacrées aux activités de R&D permettant à la Société de disposer d'une plateforme technologique, d'équipes de recherche couvrant l'ensemble du processus de recherche de nouveaux candidats médicaments et d'équipes de développement rompues à la conduite d'études cliniques. La Société a également élargi son expertise technologique historique dans les récepteurs nucléaires aux facteurs de transcriptions et aux cibles épigénétiques, sources de nombreuses cibles thérapeutiques innovantes. Dès sa création la Société a focalisé ses efforts dans deux aires thérapeutiques à fort besoin médical que sont la fibrose et l'oncologie.

Les cibles thérapeutiques des programmes de recherche sont choisies pour traiter des pathologies à fort besoin médical et une population de patients bien identifiée dans laquelle la cible choisie participe au développement de la pathologie. La Société a également identifié pour ses projets cliniques les plus avancés un potentiel dans des maladies orphelines où le besoin médical non satisfait et la règlementation en vigueur autorisent un développement accéléré.

Ainsi grâce à sa plateforme, ses équipes et sa stratégie ciblée, la Société a rapidement construit un portefeuille de projets cliniques (lanifibranor et odiparcil), précliniques (YAP/TEAD) et établi deux partenariats de recherche, le premier avec AbbVie sur le récepteur nucléaire RORγ et le second avec Boehringer Ingelheim pour développer des nouveaux traitements pour l'IPF et d'autres maladies fibrotiques.

En complément de ses équipes de R&D, la Société s'est entourée d'experts scientifiques et a mis en place des collaborations académiques et industrielles qui lui apportent des compétences complémentaires pour l'avancement rapide de ses projets. Elle a notamment conclu des partenariats académiques avec des centres universitaires et des instituts de recherche de renom, comme l'Institut Curie (Paris, France).

La Société obtient régulièrement des financements non-dilutifs validant l'intérêt scientifique et commercial de ses projets.

Il est précisé que les deux projets en phase de recherche, à savoir (i) Epicure sur des inhibiteurs de deux cibles épigénétiques en collaboration avec l'Institut Curie avec pour objectif de valider deux

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1. Activités et marchés

nouvelles cibles épigénétiques en immuno-oncologie et (ii) NSD2, développé en interne, sur des inhibiteurs d'une enzyme épigénétique NSD2, ont été suspendus par la Société car jugés non prioritaires par rapport aux autres programmes en développement.

1.3.2 Brevets et demandes de brevets

Les brevets et autres droits de propriété intellectuelle ont une importance capitale dans le secteur pharmaceutique. Le succès de la Société dépend de sa capacité à obtenir, à conserver et à protéger ses brevets et autres droits de propriété intellectuelle en Europe, aux États-Unis et à l'international, notamment les composés, les dosages et les formules des candidats médicaments ainsi que les brevets et les autres de droits de propriété intellectuelle relatifs aux composés en phase de découverte et aux autres inventions technologiques et au savoir-faire de la Société. En complément des brevets, la Société se repose sur les secrets commerciaux, son savoir-faire et son innovation technologique continue, non brevetés, pour développer et maintenir sa position concurrentielle. La Société protège ses informations confidentielles, en partie, en utilisant des accords de confidentialité avec ses partenaires commerciaux, collaborateurs, employés et consultants et des accords de cession des créations développées avec ses partenaires commerciaux et des consultants sélectionnés. La dévolution des droits sur les inventions développées par les salariés à leur employeur est automatique en France, en application du Code de la propriété intellectuelle. Les salariés de la Société travaillant en R&D sont liés à la Société par un contrat de travail comprenant également une clause de cession des créations développées à la Société.

Malgré ces mesures, les brevets et autres droits de propriété intellectuelle de la Société pourraient être contestés, invalidés, contournés, violés ou détournés, ou ces brevets et autres droits de propriété intellectuelle pourraient ne pas être suffisant pour permettre à la Société de bénéficier des tendances de marché actuelles ou de d'obtenir un avantage compétitif. Par ailleurs, de tels accords de confidentialité et de cession peuvent être violés et la Société pourrait ne pas recevoir des dommages et intérêts adéquats pour une telle violation.

La gestion de l'ensemble du portefeuille de brevets, de demandes de brevet et de marques et des autres questions liées à la propriété intellectuelle est confiée, au sein de la Société, au Responsable Juridique qui s'appuie principalement sur les conseils d'un cabinet externe parisien de renom.

1.3.2.1 Brevets

La durée de validité des brevets dépend du régime légal applicable aux brevets dans les pays dans lesquels ils sont obtenus. Dans la plupart des pays dans lesquels la Société entend déposer des brevets pour protéger ses candidats médicaments, la durée de validité des brevets est de 20 ans à compter de leur date de dépôt. Dans certains pays comme les États-Unis, l'Union européenne et le Japon, la durée de validité d'un brevet protégeant un médicament peut être prolongée pour tenir compte des délais réglementaires nécessaires à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché pour ce médicament. La Société prévoit de demander des extensions de brevets, le cas échéant, pour étendre la durée de validité des brevets relatifs à ses candidats médicaments. Toutefois, la Société ne peut garantir que les autorités compétentes seront d'accord pour autoriser cette extension et, en cas d'obtention, la durée de cette extension. La couverture géographique des différentes familles de brevet est fonction de l'importance stratégique du brevet. Pour les brevets les plus importants et pour lesquels les entrées en phase nationale dans les pays mentionnés dans la demande PCT (Patent Cooperation Treaty) sont intervenues, cette couverture comprend au minimum les États-Unis, le Japon et certains pays de l'Union européenne.

A la date du présent document d'enregistrement universel, la Société détient 13 familles de brevets en nom propre, représentant plus de 200 brevets et demandes de brevets en Europe, aux États-Unis et dans d'autres juridictions dont (i) s'agissant de lanifibranor, environ 80 brevets et demandes de brevet et (ii) s'agissant d'odiparcil, environ 84 brevets et demandes de brevet. Parmi ces 13 familles, 6 sont issues de l'héritage des Laboratoires Fournier et 7 sont directement issues de la recherche de la

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1. Activités et marchés

Société. La Société ne peut avoir la certitude qu'une demande de brevet particulière donnera lieu à un brevet dans une juridiction ni, si un brevet est accordé, que sa portée confèrera à la Société un avantage compétitif.

A la connaissance de la Société et à la date du présent document d'enregistrement universel, ces brevets ne font l'objet d'aucune contestation juridique ou judiciaire de la part de tiers et aucune opposition n'a été enregistrée à ce jour contre eux.

Le portefeuille brevet à jour de la Société est détaillé dans le tableau ci-après.

1. Délivré dans les pays suivants : Allemagne, Autriche, Belgique, Bulgarie, Chypre, Croatie, Danemark, Espagne, Estonie, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Lettonie, Lituanie, Luxembourg, Monaco, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République Tchèque, Roumanie, Royaume-Uni, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse et Turquie.

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1. Activités et marchés

mucopolysaccharidose

Afrique du Sud (n°2016/01966), Algérie (n°160197), Australie (n°2014330977), Brésil (n°BR 11 2016 007306 1), Canada (n°292567), Chine (n°201480053707.7), Corée du Sud (n°10-2016-7008265), Egypte (n°515/2016), États-Unis (n°15/420 135), France (n°13 59657), Malaisie (n°PI 2016701175), Philippines (n°1-2016-500541), Tunisie (n°TN2016/0111), et Vietnam (n°I-2016- 01198).

20 Délivré dans les pays suivants : Allemagne, Autriche, Belgique, Bulgarie, Chypre, Croatie, Danemark, Espagne, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Luxembourg, Malte, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République Tchèque, Roumanie, Royaume- Uni, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse et Turquie

1. Délivré dans les pays suivants : Allemagne, Autriche, Belgique, Bulgarie, Chypre, Croatie, Danemark, Espagne, Finlande, France, Grèce, Hongrie, Irlande, Islande, Italie, Luxembourg, Malte, Norvège, Pays-Bas, Pologne, Portugal, République Tchèque, Roumanie, Royaume- Uni, Serbie, Slovaquie, Slovénie, Suède, Suisse et Turquie.

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1. Activités et marchés

Japon (n°2009-518938) et Russie (n°200970120).

1. Délivré dans les pays suivants : Allemagne, Belgique, Espagne, France, Irlande, Italie, Pays-Bas, Pologne, Royaume-Uni, Suisse et Turquie.

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1. Activités et marchés

1. Ne prend pas en compte les brevets en cours d'examen dont les demandes n'ont pas été publiées à la date du Document d'Enregistrement Universel.

Les demandes de brevets en Europe et aux États-Unis ne sont généralement publiées que 18 mois après la date de priorité figurant sur la demande et, aux États-Unis, certaines demandes ne sont pas publiées avant l'octroi d'un brevet. De plus, aux États-Unis, la notion de droit au brevet pour toutes les demandes de brevet déposées avant mars 2013 est liée à la notion de premier inventeur, qui repose sur la date de conception de l'invention, tandis que dans d'autres pays, le droit au brevet est accordé au premier déposant d'une demande de brevet. La nouvelle législation prévoit aux États-Unis que le droit appartienne désormais au premier inventeur déposant avec des règles nouvelles. Par conséquent, la Société ne peut pas garantir que des tiers ne seront pas en mesure d'être considérés comme premier inventeur ou premier inventeur déposant d'une invention couverte par ses brevets américains et ses demandes de brevet en instance aux États-Unis. Si tel est le cas, la Société pourrait devoir conclure des contrats de licences avec des tiers (sous réserve que ces licences soient elles-mêmes disponibles), modifier certaines de ses activités ou certains de ses procédés de fabrication, ou développer ou acquérir des technologies différentes. En Europe et aux États Unis, la procédure d'opposition menée devant l'Office des Brevets Européen ("OEB") ou Américain ("USPTO") permet à toute personne de contester la validité d'un brevet européen ou américain devant l'OEB ou l'USPTO, et ce brevet peut par conséquent être révoqué ou sa portée limitée. La validité des brevets délivrés par ces offices peut également être contestée devant les juridictions nationales compétentes.

La législation de certains pays étrangers ne protège pas les droits de propriété intellectuelle de la même manière que la législation de l'Union européenne et des États-Unis. De nombreuses entreprises ont rencontré de graves problèmes concernant la protection et la défense des droits de propriété intellectuelle dans certaines juridictions étrangères. Les systèmes juridiques de certains pays, en particulier les pays en développement, ne sont pas propices à la protection des brevets et autres droits de propriété intellectuelle, en particulier celles liées aux produits biopharmaceutiques ou aux biotechnologies. Il pourrait donc être difficile pour la Société d'empêcher la violation de ses brevets, si elle les obtient, ou le détournement de ses autres droits de propriété intellectuelle.

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1. Activités et marchés

1.3.2.2 Exclusivité réglementaire

La molécule lanifibranor s'est vu attribuer le 19 novembre 2014 par l'EMA, en Europe, et le 31 mars 2015 par la FDA, aux États-Unis, le statut de médicament orphelin pour le traitement de la SSc.

La Société a reçu la désignation de médicament orphelin par la FDA aux États-Unis, le 3 août 2017, et par l'EMA en Europe, le 13 juillet 2017, pour la molécule odiparcil dans le traitement de la MPS VI.

La Société travaille également à obtenir, pour la molécule odiparcil, le statut de médicament orphelin pour le traitement des MPS I et II.

En vertu des dispositions du Règlement (CE) n° 141/2000, lorsqu'une autorisation de mise sur le marché ("AMM") est accordée à un médicament orphelin, celui-ci bénéficie de fait, sous certaines conditions, d'une exclusivité commerciale de 10 ans en Europe. Durant cette période, aucune AMM ne peut être octroyée à une molécule (de structure) similaire pour la même indication thérapeutique (que celle autorisée pour le médicament orphelin). Une telle exclusivité est indépendante de celle qui peut être conférée par un brevet. Aux États-Unis, cette période d'exclusivité est de 7 ans.

Ces dispositions s'appliqueront à la molécule lanifibranor si une AMM est octroyée à cette molécule pour le traitement de la SSc et à la molécule odiparcil si une AMM est octroyée à cette molécule pour le traitement de la MPS VI.

1.3.3 Contrats de collaboration et de recherches, contrats de licence

1.3.3.1 Contrats de collaboration et de recherches

Recherche et développement en collaboration avec l'Institut Curie

En 2016, Inventiva et l'Institut Curie ont présenté à l'ANR un projet de collaboration nommé Hippocure : "Development of inhibitors of the YAP/TEAD interaction for the treatment of non-smallcell lung cancer (NSCLC) and pleural malignant mesothelioma", dont l'objet est de développer un inhibiteur de l'interaction YAP/TEAD pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules ainsi que le mésothéliome pleural malin. En août 2016, le projet Hippocure a été retenu par l'ANR pour être subventionné. A ce titre, un nouveau contrat de collaboration entre la Société et l'Institut Curie a été signé le 16 janvier 2018 pour une durée initiale de trente mois avec effet rétroactif au 1er octobre 2016. Ce contrat a été ensuite prolongé pour une période supplémentaire de 12 mois.

Aux termes de ce contrat, les inventions et brevets couvrant des résultats développés en commun, appartiendront en copropriété aux parties selon une répartition qui reflètera l'apport intellectuel et financier des parties dans l'obtention desdits résultats.

Inventiva dispose d'un droit d'option accordé par l'Institut Curie pour acquérir moyennant un prix forfaitaire et définitif d'ores et déjà défini les droits d'exploitation exclusifs et mondiaux sur tous les résultats propres de l'Institut Curie et sur sa quote-part de copropriété sur les résultats communs, brevetés ou non, dans tous domaines pour tous usages.

Contrat de Consortium avec la société Atrys et la société Xentech

Le projet TheraYAP a fait l'objet d'une demande de financement auprès du programme européen Eurostars en 2016 et a reçu une réponse favorable en août de la même année.

Le consortium TheraYAP ("A tailored and rational approach for treating cancer patients with a YAP- TEAD inhibitor") formé par Inventiva avec deux autres sociétés européennes de biotechnologie leaders dans leur domaine d'expertise (Atrys (Espagne) et Xentech (France)) vise à développer un médicament performant dans le traitement des patients pouvant présenter un cancer du poumon non à

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1. Activités et marchés

petites cellules, un mésothéliome pleural malin, un cancer du sein triple négatif, ou un cancer pédiatrique.

A cet effet un contrat de consortium a été signé le 24 août 2016 aux termes duquel chacune des parties s'engage à partager avec les autres un certain nombre de résultats ou connaissances propres, issus de leurs programmes de recherche. La durée du contrat est de 33 mois à compter de sa prise d'effet, à savoir le 1er octobre 2016 et a été ensuite prolongée par avenant pour une période supplémentaire de 12 mois. Les termes du contrat prévoient la possibilité pour une partie de se retirer du projet ou la possibilité d'exclure une partie défaillante du projet, sous réserve du respect de certaines conditions, notamment, l'accord du Secrétariat Eureka et des autorités nationales, le cas échéant.

Aux termes de ce contrat, tous les droits de propriété intellectuel afférents aux inhibiteurs YAP/TEAD, qu'ils soient découverts par Inventiva seul ou comme résultats conjoints avec les autres partenaires, seront la pleine propriété de la Société.

Recherche et développement en collaboration avec le Dr Kenneth Cusi et l'Université de Floride

La Société a annoncé en avril 2018, que le Dr Kenneth Cusi, Chef du Service d'Endocrinologie, Diabète & Métabolisme dans le Département de Médecine de l'Université́de Floride à Gainesville, a choisi lanifibranor pour une étude clinique de Phase II lancée à l'initiative de l'Université́de Floride.

L'objectif de l'étude est d'évaluer l'efficacité́ et la sécurité́de lanifibranor sur les triglycérides intrahépatiques et sur la sensibilité́hépatique à l'insuline chez des patients atteints de diabète de type 2 et de NAFLD. Un résultat positif renforcerait davantage la position de lanifibranor comme le médicament idéal pour la NAFLD et la NASH chez les patients atteints de diabète de type 2.

A ce titre, un nouveau contrat de collaboration entre la Société et l'Université́de Floride a été signé le 4 avril 2018 pour une durée égale à celle de l'étude. A la suite du retard pris dans le recrutement des patients et compte tenu de la pandémie de Covid-19, le Professeur Cusi, principal investigateur de l'étude et à laquelle la Société ne participe pas, estime désormais pouvoir publier les résultats de l'étude dans le courant de l'année 2021 au lieu du deuxième semestre 2020, comme annoncé précédemment. Ce retard dans l'étude menée par l'Université de Floride n'affecte en aucun point le plan de développement clinique de la Société de lanifibranor dans la NASH. Un résultat positif renforcerait davantage la position de lanifibranor comme le médicament idéal pour la NAFLD et la NASH chez les patients atteints de diabète de type 2.

Aux termes de ce contrat, les droits et titres de propriété intellectuelle portant sur des résultats développés par l'Université de Floride lui appartiendront et ceux portant sur des résultats développés en commun ou par l'Université de Floride sur la base de droits préalablement détenus par la Société appartiendront en copropriété aux parties. La Société disposera d'une option exclusive pour une période définie de négocier, à des conditions contractuelles raisonnables, une licence mondiale d'exploitation desdits droits et titre de propriété intellectuelle.

1.3.3.2 Contrats de licence

A la date du document d'enregistrement universel, la Société ne dispose d'aucun contrat de licence accordé par un ou plusieurs tiers.

A l'exception des licences de droits d'utilisation limités sur les brevets relatifs aux familles 66, 75, 76 et 77, détaillés dans le tableau figurant à la section 1.3.2 "Brevets et demandes de brevets" ci-dessus, que la Société a accordés et pourrait avoir à accorder à Boehringer Ingelheim, sous certaines conditions et conformément aux termes du contrat de partenariat signé avec Boehringer Ingelheim, la Société n'a concédé aucun contrat de licence à un tiers.

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1. Activités et marchés

1.3.4 Autres éléments de propriété intellectuelle

La Société est titulaire des marques suivantes :

• la marque française verbale INVENTIVA n°11/3871316 déposée le 3 novembre 2011 en classes 5, 42 et 44 (enregistrée le 24 février 2012);
• la marque française verbale PANNASH n°18/4460278 déposée le 11 juin 2018 en classes 16, 35, 41, 42 et 44 (enregistrée le 5 octobre 2018);
• la marque internationale verbale PANNASH n°1444061 déposée en enregistrée le 25 septembre 2018 en classes 16, 35, 41, 42 et 44 dans l'Union européenne et les Etats-Unis d'Amérique (en cours d'examen);
• la marque verbale canadienne PANNASH n°1926203 déposée le 19 octobre 2018 en classes 16, 35, 41, 42 et 44 (en cours d'examen);
• la marque semi-figurative n°12/3886944 déposée le 6 janvier 2012 en classes 5, 42 et 44 (enregistrée le 27 avril 2012) ;
• la marque française verbale INVENTIVA n°18/4484891 déposée le 21 septembre 2018 en classes 5, 42 et 44 (enregistrée le 11 janvier 2019); et
• la demande de marque semi-figurative n°18/4488245 déposée le 4 octobre 2018 en classes 5, 42 et 44 (examen en cours).

La Société est également titulaire des noms de domaine suivants :

• Inventiva-pharma.com(ce depuis le 31/10/2011) ;
• Inventiva-pharma.fr(ce depuis le 31/10/2011) ;
• Inventivapharma.fr (ce depuis le 31/10/2011) ;
• Inventivapharma.com (ce depuis le 31/10/2011) ;
• Inventiva-pharmaceuticals.com(ce depuis le 31/10/2011) ;
• Inventiva-pharmaceuticals.fr(ce depuis le 31/10/2011) ;
• Nuceptos.net (ce depuis le 13/06/2013) ;
• Nuceptos.fr (ce depuis le 13/06/2013);
• Pannash.org (ce depuis le 11/06/2018); et
• Pannash.fr (ce depuis le 11/06/2018).

1.4 Contrats importants

Les contrats importants auxquels la Société est partie sont les suivants :

1.4.1 Partenariat de recherche avec AbbVie

La Société a conclu en août 2012 un contrat cadre de services de recherches avec AbbVie (le "Partenariat AbbVie"), prévoyant notamment une collaboration afin d'identifier un antagoniste sélectif de RORγ par voie orale pour le traitement du psoriasis modéré à sévère ainsi que d'autres maladies auto-immunes. AbbVie réalise actuellement un essai clinique de Phase I portant sur ABBV- 157, un candidat clinique développé au travers de la collaboration avec la Société. Au terme de ce partenariat, AbbVie est seul responsable, notamment d'un point de vue financier, de l'ensemble du développement clinique et de la commercialisation dans le cadre du programme RORγ.

Il est prévu aux termes du Partenariat AbbVie que la Société reçoive des paiements pour les prestations de recherches ainsi que des paiements complémentaires, sous forme de paiements d'étapes et de redevances sur les ventes. Au 31 décembre 2019, la Société a reçu un total de 16,3 millions

76

1. Activités et marchés

d'euros sous forme de paiement de prestations de recherches et 8 millions d'euros sous forme de paiements d'étapes, dont un paiement d'étape de 3,5 millions d'euros reçu en décembre 2019 suite à l'inclusion du premier patient atteint de psoriasis dans l'étude clinique en cours avec ABBV-157. La Société pourrait recevoir jusqu'à 35 millions d'euros sous forme de paiements d'étapes en lien avec le programme de traitement du psoriasis, 2 millions d'euros sous forme de paiements d'étapes pour chaque approbation d'une demande d'autorisation d'un nouveau médicament ou extension dans une nouvelle indication d'un médicament existant, ainsi que des redevances progressives d'un minimum de 4%. Ces redevances pourraient être réduites si AbbVie était contraint d'obtenir des licences, afin d'éviter de porter atteinte aux droits de propriété intellectuelle d'un tiers, ou si un médicament générique concurrent était mis sur le marché, ou si le médicament est exploité dans un pays ou les droits de propriété intellectuelles étaient insuffisants. Les redevances seront versées produit par produit et pays par pays, jusqu'à l'expiration ou perte d'exclusivité de certains brevets. Une redevance additionnelle sera due à l'échéance du paiement des redevances et jusqu'à expiration des autres brevets définis.

La Société s'est engagée à s'abstenir d'entreprendre toute activité de recherche, développement et commercialisation de tout produit visant une des indications ciblées dans le cadre du Partenariat AbbVie, et ce pour une durée définie à compter de la fin de ce partenariat ou de la survenance de certains événements liés à de potentielles poursuites judiciaires relatives aux brevets concernés. La Société est aussi tenue par des clauses d'exclusivité, dont les modalités dépendent des étapes de développement relatives à la recherche, le développement ou la commercialisation de petites molécules antagonistes inverses de RORγ. Dans certaines circonstances, la Société pourrait être dispensée de ses obligations d'exclusivité et aura accès à l'ensemble des données précliniques portant sur le programme RORγ, ainsi qu'à une licence libre de toute redevance pour tout essai ou modèle développé par les parties dans le cadre de ce programme.

Aux termes du contrat, AbbVie sera le seul titulaire des droits de propriété intellectuelle découlant de ce partenariat. La Société octroie à AbbVie une licence à durée indéterminée et non-exclusive d'utilisation des droits de propriété intellectuelle mais uniquement sur les droits ayant pour objectif d'exploiter les produits provenant du partenariat. La Société est tenue d'assister AbbVie dans la préparation et la constitution du dossier de demande de brevets développés dans le cadre de ce partenariat ainsi que la défense de ses brevets en cas de contestation.

La durée initiale du Partenariat AbbVie était de 5 ans, et a été renouvelé en août 2017. La Société ne fournit désormais plus de prestations de services de recherches dans le cadre du programme RORγ et du Partenariat Abbvie à compter d'avril 2019.

AbbVie pourra mettre fin au contrat en cas de manquement grave, et peut mettre fin à tout aspect du Partenariat AbbVie, sans motifs, en respectant un préavis de 30 jours.

1.4.2 Partenariat de recherche et de développement avec Boehringer Ingelheim

La Société a conclu en mai 2016 un accord de licence et de partenariat de recherche et développement avec Boehringer Ingelheim ("BI") dans le but de développer de nouvelles petites molécules pour le traitement de l'IPF et d'autres maladies fibrotiques (le "Partenariat BI"). Dans ce cadre, BI pourra sélectionner des composés et procéder à leur développement clinique conformément au programme conjoint de découverte de médicaments. BI a exercé son option pour développer conjointement de nouveaux traitements dans le cadre de ce programme en septembre 2017.

Pour des raisons internes de priorisation du portefeuille de produits, Boehringer Ingelheim a toutefois informé Inventiva de sa décision de mettre fin à sa collaboration avec la Société dans le domaine de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), à compter du 12 novembre 2019. A la suite de cette décision, l'ensemble de la propriété intellectuelle, des molécules et des données générées dans le cadre de cette collaboration sont revenus à la Société.

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1. Activités et marchés

1.4.3 Contracts Research Organization (CRO)

1.4.3.1 Contrats avec Keyrus Biopharma, IQVIA, Covance, Simbec Orion Santé et Clinmark

La Société a conclu avec Keyrus Biopharma, IQVIA, Covance, Simbec Orion Santé et Clinmark afin d'assurer la conduite de l'étude clinique de phase IIb dans la NASH. Ces sociétés se répartissant des zones géographiques différentes.

Ces contrats sont conclus pour toute la durée de l'étude. La Société sera l'unique propriétaire des résultats collectés dans le cadre de l'exécution de ces contrats durant l'étude clinique.

1.4.3.2 Contrats dans le cadre de l'étude de mesure de biomarqueurs chez des patients atteints de MPS VI

Afin de conduire l'étude de mesure de biomarqueurs sur des patients atteints de MPS VI, la Société a signé un certain nombre de contrats et notamment par le passé un contrat avec l'organisme à but non lucratif GreenWood Genetic Center visant à développer un test de mesure de l'accumulation lysosomale des GAGs chez les patients atteints de MPS VI. Un nouveau contrat avec cet organisme a été signé avec effet au 3 octobre 2018 afin de valider selon les règles de bonnes pratiques cliniques, une méthode de mesure des GAGs dans les leucocytes de patients atteints de MPS VI.

La Société sera l'unique propriétaire de l'ensemble des résultats, produits et autres droits issus de ces prestations.

1.4.3.3 Contrats avec PPD Global Limited, Orion Santé et ICTA

La Société a conclu avec PPD Global Limited, un contrat de prestation de services avec effet au 21 juin 2017 et a signé 12 septembre 2017 un contrat cadre de prestations de services avec Orion aux termes duquel PPD Global Limited et Orion Santé interviennent en tant que CRO pour le compte de la Société afin de réaliser des prestations de faisabilité, d'enregistrement et suivi réglementaire et de monitoring sur l'étude clinique de Phase IIb iMProveS, chacune de ces sociétés prenant en charge des missions différentes et complémentaires. Le 16 janvier 2019, la Société a résilié le contrat avec Orion Santé avec effet le 28 février 2019 et a signé, en remplacement, un contrat de prestations de services avec la société ICTA.

La Société sera l'unique propriétaire des résultats, produits et autres droits issus de l'exécution de ces prestations de service.

1.4.4 Contrat de services

La Société et Enyo Pharma, ont conclu un contrat cadre le 4 juillet 2014 visant à régir la fourniture de prestation de services par la Société. Le contrat cadre est d'une durée de 3 ans et a été renouvelé par avenant effectif au 4 10 juillet 2018 pour une nouvelle période de 3 ans se terminant le 3 juillet 2020. Le droit de brevet ou à tout autre titre de propriété intellectuelle ou industrielle relatif aux résultats issus des services rendus par la Société demeure la propriété d'Enyo Pharma, à l'exception des éléments qui rapportent, contiennent ou utilisent les droits de propriété intellectuelle de la Société.

Le 27 juillet 2016, la Société et Enyo Pharma, ont conclu un contrat de prestation de services soumis au contrat cadre, ainsi que trois avenants modificatifs en date du 21 juin 2017, 13 novembre 2017 et du 17 mai 2018 ayant pour objet la mise en place par Inventiva d'un criblage virtuel et la constitution d'une chimiothèque de molécules. Dans ce cadre, Inventiva est chargé de préparer les molécules en vue de leur criblage virtuel, de les expédier aux centres de criblage physique et enfin de s'assurer du stockage et de la conservation des composés chimiques. Ce contrat a pris effet le 27 juillet 2016 et est arrivé à échéance le 31 mars 2019.

78

1. Activités et marchés

Dans le cadre de l'exécution de ce contrat, la Société a identifié pour Enyo Pharma des molécules ayant un fort potentiel pour Enyo Pharma pour devenir des médicaments et Enyo Pharma a confirmé sa décision auprès de la Société pour passer à la phase d'optimisation en 2018 et qui a donné lieu au paiement par Enyo Pharma à la Société d'une rémunération forfaitaire au versement échelonné tout au long de l'année 2018 et début 2019. Aucune obligation de résultat n'incombe à la Société.

La Société et Enyo Pharma ont également conclu le 11 avril 2019 un contrat de prestation de services soumis au contrat cadre ayant pour objet la rédaction d'un brevet pour le compte de Enyo Pharma portant sur les résultats obtenus précédemment ainsi que le stockage et la conservation des composés chimiques jusqu'au 31 décembre 2019.

Prêt Garanti par l'Etat

La Société a conclu en mai 2020 trois contrats de crédit d'un montant total de 10 millions d'euros garanti par l'Etat. Réalisés dans le cadre d'un Prêt Garanti par l'Etat (« PGE »), dans le contexte de crise Covid-19, ces emprunts sont destinés aux besoins généraux de la Société et permettent d'étendre l'horizon de financement de la Société jusqu'au troisième trimestre 2021. Ces prêts, garantis à hauteur de 90% par l'Etat Français, et arriveront à échéance en mai 2021 avec une option d'extension jusqu'à 4 années additionnelles.

Ces PGEs, qui font partie des initiatives du gouvernement français pour aider les sociétés dans le cadre de la crise sanitaire, permettent à la Société de bénéficier du soutien de Bpifrance, Crédit Agricole et Société Générale.

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

2. FACTEURS DE RISQUES ET CONTROLE INTERNE

2.1 Facteurs de risques

Dans le cadre de la préparation du présent document d'enregistrement universel, la Société a procédé

• une revue des risques qui pourraient avoir un effet défavorable significatif sur la Société, son activité, sa situation financière, ses résultats ou sa capacité à réaliser ses objectifs et considère qu'il n'y a pas d'autres risques significatifs hormis ceux présentés.

Inventiva a souhaité mettre en exergue cinq grandes catégories de facteurs de risque afin d'anticiper les évolutions réglementaires à venir en la matière. Ces cinq grandes catégories de risque sont celles

1. liées à l'activité de la Société, (2) liées à la dépendance de la Société à l'égard des tiers, (3) liées à l'organisation de la Société, (4) liées au cadre règlementaire et juridique et (5) liées aux aspects financiers. En outre, la Société a mis en avant sa politique en matière d'assurance et de couvertures des risques et a procédé à un état des lieux des litiges en cours à la date du document d'enregistrement universel.

La Société a en outre adopté une classification des risques basée sur leur importance relative, le premier facteur de risques de chaque section ci-dessous est ainsi, selon l'appréciation de la Société à la date du présent document d'enregistrement universel, le facteur de risque le plus important de ladite section. Néanmoins, la survenance de faits nouveaux, soit internes à la Société, soit externes, est susceptible de modifier cette hiérarchie dans le futur.

Le tableau ci-dessous présente la liste des facteurs de risque à la date du présent document d'enregistrement universel, leur probabilité de survenance ainsi que leur impact sur la Société.

Dans chacune des 5 catégories ci-dessous, les risques sont évalués après mise en œuvre de mesures de gestion et sont classés selon le niveau de criticité (combinaison de la probabilité d'occurrence et de l'impact estimé).

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

2.1.1 Risques liés à l'activité de la Société

2.1.1.1 Risques liés à la recherche et à la conclusion d'accords de collaboration ou de licence pour le développement et la commercialisation en particulier de lanifibranor et d'odiparcil, ses deux principaux candidats médicaments

Le développement de produits biopharmaceutiques, la réalisation d'essais cliniques, l'obtention d'autorisation de mise sur le marché et la capacité de fabriquer et commercialiser les candidats médicaments sont coûteux et requièrent des ressources importantes. Dans ce contexte, la Société envisage de conclure des accords de collaboration et/ou des accords de licence avec des groupes pharmaceutiques disposant d'une plus grande expérience et de ressources financières importantes avant le lancement des développements cliniques de phase III pour son candidat médicament lanifibranor et potentiellement pour son programme YAP/TEAD afin de bénéficier des ressources (financières et logistiques) et des compétences nécessaires pour mener à bien le développement, la production et la commercialisation des produits de la Société. Dans les hypothèses où un accord de collaboration relatif au développement et à la commercialisation d'un candidat médicament serait conclu, la Société pourrait également conclure de nouveaux accords pour le développement et la

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

commercialisation de ce candidat médicament dans des territoires autres que ceux couverts par le premier accord de collaboration.

En outre, la Société pourrait rencontrer des difficultés particulières pour trouver des partenaires pour lanifibranor et en particulier dans la NASH. En effet, l'arrêt du développement de certains agonistes de PPAR à la suite d'observations mettant en doute l'innocuité et la sécurité de certains médicaments pourrait engendrer chez les partenaires potentiels une perception négative ou des réticences de nature à empêcher ou à rendre plus difficile la conclusion d'accords relatifs au développement de candidats médicaments de la classe des PPAR tel que lanifibranor.

Si la Société ne parvenait pas à conclure de tels accords à des conditions raisonnables, cette dernière devrait alors trouver les ressources financières nécessaires, développer ses propres compétences en interne pour le développement, la production et la commercialisation de certains de ses produits ou serait amenée à mettre un terme au développement de certains programmes pour recentrer ses activités et/ou restructurer son organisation interne. La réalisation d'un tel risque pourrait retarder ou empêcher le lancement des développements cliniques de Phase III pour lanifibranor ainsi que des études cliniques de Phase III pour odiparcil, et retarder ou remettre en cause le développement et la commercialisation des produits issus de son portefeuille préclinique et par conséquent avoir un effet défavorable significatif sur la Société, ses activités, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

De plus, les partenariats et accords de commercialisation sont complexes et nécessitent des ressources de temps importantes pour leur négociation, conclusion et mise en œuvre. Dans l'hypothèse où ces accords seraient conclus, ils pourraient (i) être conclus à des conditions économiquement moins favorables que celles anticipées par la Société, (ii) être résiliés ou ne pas être renouvelés par les partenaires, ou (iii) ne pas être pleinement respectés par ces deniers.

2.1.1.2 Risques liés (i) à l'obtention d'une autorisation de mise sur le marché ("AMM") et (ii) au statut de "Fast Track" : la Société n'a pas encore reçu d'AMM de la part d'une quelconque autorité réglementaire et pourrait ne jamais en obtenir.

A la date du présent document d'enregistrement universel, aucun des candidats médicaments développés par la Société n'a encore reçu d'autorisation de mise sur le marché ("AMM") de la part d'une quelconque autorité réglementaire et la Société pourrait ne jamais en obtenir.

En Europe et aux États-Unis, ainsi que dans de nombreux autres pays, l'accès au marché des médicaments est contrôlé et la mise sur le marché doit être autorisée par une autorité de régulation.

L'obtention de l'AMM par la Société ou par ses futurs partenaires commerciaux en charge de la procédure d'autorisation et de la commercialisation des candidats médicaments de la Société, suppose le respect de normes contraignantes imposées par les autorités réglementaires. Par ailleurs, l'obtention d'une AMM dans un pays donné ou une zone géographique donnée ne conduit pas systématiquement ou immédiatement à l'obtention d'une AMM dans d'autres pays. En outre, la FDA ou l'EMA peuvent demander des études cliniques complémentaires qui n'auraient pas été anticipées, ceci générant des coûts supplémentaires pour la Société.

La Société a obtenu en septembre 2019 le statut « Fast Track » de la FDA aux États-Unis pour lanifibranor dans le traitement de la NASH. Même si ce statut permet un échange privilégié entre la Société et la FDA, les procédures de revue de la FDA et de l'EMA peuvent durer plus d'un an et l'autorisation n'est pas garantie. Si un médicament est destiné au traitement d'une maladie grave ou mortelle et que le médicament démontre la possibilité de répondre aux besoins médicaux non satisfaits pour cette maladie, le promoteur du produit peut demander ce statut. La FDA dispose d'un large pouvoir discrétionnaire pour accorder ou non ce statut, de sorte que même si la Société pense que son candidat médicament est éligible à ce statut, la FDA pourrait décider de ne pas l'accorder. Par ailleurs, ce statut n'engendre pas nécessairement une procédure, une revue ou une approbation plus rapide par

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

la FDA par rapport aux délais conventionnels. La FDA pourrait également retirer ce statut si elle estime qu'il n'est plus justifié par les nouvelles données cliniques qui lui seront soumises.

En effet, l'octroi de telles autorisations n'est en rien garanti et le refus ou le retrait de telles autorisations pourrait avoir un impact significatif sur le plan de développement envisagé des candidats médicaments concernés de la Société. Par exemple, il n'est pas garanti que la FDA approuvera les données d'essais cliniques menés à l'extérieur des États-Unis, ces derniers devront en tout état de cause être conformes aux conditions et réglementations de la FDA. En cas de refus, la Société pourrait être contrainte de réaliser des essais cliniques supplémentaires ce qui serait long et coûteux pour la Société et pourrait retarder ou mettre un terme définitif à sa capacité de développement et de commercialisation de ses candidats médicaments aux États-Unis.

Par ailleurs, certains investigateurs des essais cliniques de la Société peuvent également intervenir en qualité de conseiller scientifique ou de consultant de la Société et recevoir une compensation en contrepartie de ces prestations. Dans certaines circonstances, ces relations pourraient devoir être signalées à des autorités de régulation, lesquelles pourraient en conclure qu'il existe un conflit d'intérêt entre l'investigateur et la Société pouvant avoir une incidence sur l'interprétation des résultats de l'essai clinique. Cela pourrait entraîner un retard dans la procédure d'approbation des candidats médicaments et éventuellement conduire à un refus d'approbation.

La Société développe certains de ses candidats médicaments en combinaison avec une ou plusieurs thérapies approuvées ou expérimentales. C'est le cas par exemple des essais cliniques pour odiparcil qui sont étudiés en combinaison avec la thérapie enzymatique substitutive (TES). Si l'EMA, la FDA ou des autorités réglementaires n'approuvaient pas ces traitements ou retiraient leur approbation, ou si des problématiques d'innocuité, d'efficacité, de fabrication ou d'approvisionnement apparaissaient avec les traitements que la Société a choisi d'évaluer en combinaison avec les candidats médicaments, la Société pourrait ne jamais obtenir l'approbation et la mise sur le marché de ses candidats médicaments.

A défaut d'obtention d'AMM, les candidats médicaments concernés ne pourront être fabriqués ou commercialisés par la Société ou ses partenaires futurs. En outre, un candidat médicament pourrait ne pas obtenir une AMM sur une zone géographique donnée, ce qui pourrait en restreindre significativement la commercialisation. Par ailleurs, bien que régulièrement obtenue, une AMM peut être suspendue, notamment en cas de non-respect des règles de fabrication.

2.1.1.3 Risque lié à la pandémie de COVID-19

L'activité de la Société est potentiellement exposée aux pandémies dans les zones où ses essais cliniques et ses autres activités ont lieu ce qui peut entrainer des effets significatifs défavorables dans ses activités, et celles des tiers notamment les CROs avec lesquels la Société travaille. En décembre 2019, une nouvelle souche de coronavirus, Covid-19, est apparu à Wuhan, en Chine. Depuis lors, le Covid-19 s'est propagé dans de nombreux pays, dont la France et les États-Unis, y compris dans des pays où les essais cliniques la Société sont prévus ou en cours. En mars 2020, l'Organisation Mondiale de la Santé a classé le Covid-19 en tant que pandémie et des restrictions de déplacement notamment vers les Etats-Unis, l'Europe et d'autres pays ont été mises en place. La Société a d'ores et déjà mis en place une série de mesures et une politique de télétravail pour traiter et minimiser l'impact du COVID- 19 sur tous ses employés et ses clients et soutenir leur santé et leur sécurité, tout en favorisant la continuité du développement de ses programmes de recherche. Malgré ces mesures, la productivité et l'organisation de la Société ainsi que l'avancée des essais cliniques pourraient connaître des difficultés et ralentissements. Les conséquences de ces mesures sur la capacité de la Société à poursuivre normalement son activité seront fonction d'une part, de la durée de la crise sanitaire et d'autre part, de la sévérité des restrictions imposées. De même, et dans une mesure potentiellement plus importante, cette crise sanitaire pourrait avoir des effets significatifs défavorables sur l'activité, les résultats opérationnels et la situation financière de la Société.

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

Les mesures de quarantaine, de confinement et toutes autres mesures similaires, ou la perception de telles mesures, pourraient avoir un impact sur le personnel de la Société et celui des sous-traitants tant aux Etats-Unis, qu'en Europe ou tout autre pays concerné par la pandémie notamment du fait qu'eux ou leur famille soient infectés ou de leur crainte d'être infectés et leur souhait de ne pas être en contact avec des groupes de personnes. La Société travaille en étroite collaboration avec son personnel et ses sous-traitants pour gérer les activités de sa chaîne d'approvisionnement et pour atténuer les éventuelles perturbations de l'approvisionnement en produit due à la pandémie de Covid-19. Toutefois, si la pandémie persiste pour une durée prolongée et commence à avoir un impact sur les systèmes de distribution essentiels, la Société pourrait connaître des perturbations dans sa chaîne d'approvisionnement et dans ses activités. La disponibilité et le coût des produits nécessaires à l'activité de la Société pourraient également se produire notamment pour les médicaments expérimentaux et les médicaments servant de base de comparaison utilisés pour les essais cliniques de la Société.

En outre, la Société a connu et pourrait continuer à connaitre des perturbations et retards dans le déroulement de ses programmes cliniques et essais cliniques. Le lancement de sites pour les essais cliniques et le recrutement de patients peuvent être retardés du fait de la priorité donnée aux ressources essentiels pour les hôpitaux afin de lutter contre le Covid-19. Par exemple, la recherche et le recrutement de nouveaux patients dans le cadre de l'étude de Phase II dans la NAFLD menée à l'Université de Floride ont été suspendus. Certains patients pourraient ne pas satisfaire les critères des protocoles cliniques si la quarantaine leur interdit de se déplacer ou bien si les services médicaux sont interrompus. De même la capacité de la Société à recruter et garder des patients, mais aussi des investigateurs et leurs personnels peut être mise en difficulté du fait de la crainte de l'exposition au Covid-19 et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur les essais cliniques de la Société.

En ce qui concerne les activités réglementaires, à ce jour, la Société n'a pas connu de retards dans le calendrier de ses interactions avec les autorités réglementaires, cependant, la Société pourrait être affectée par de tels retards dus, par exemple, à l'absence des employés des autorités réglementaires, à l'incapacité de mener les inspections physiques prévues pour l'approbation réglementaire, ou au détournement des efforts et de l'attention des autorités réglementaires vers l'approbation d'autres produits thérapeutiques ou d'autres activités liées au COVID-19. Par exemple, à cause du COVID-19, la recherche et le recrutement de nouveaux patients dans le cadre de l'étude de Phase II dans la NAFLD menée à l'Université de Floride ont été suspendus. Certains patients pourraient ne pas satisfaire les critères des protocoles cliniques si la quarantaine leur interdit de se déplacer ou bien si les services médicaux sont interrompus. De même la capacité de la Société à recruter et garder des patients, mais aussi des investigateurs et leurs personnels peut être mise en difficulté du fait de la crainte de l'exposition au Covid-19 et ainsi avoir un effet défavorable significatif sur les essais cliniques de la Société.

En outre, des changements de réglementations locales en raison des mesures prises au regard de l'épidémie de COVID-19, qui pourraient obliger la Société à modifier les modalités de ses essais cliniques, pouvant ainsi entrainer des coûts imprévus, voire l'interruption de ces derniers notamment des interruptions ou retards au niveau des interactions nécessaires avec les autorités locales, les comités d'éthique ou d'autres organismes importants et tiers cocontractants en raison de limitations au niveau des ressources humaines ou de congés forcés d'employés d'État. Enfin, la Société pourrait faire face au refus de l'EMA ou de la FDA d'accepter les données provenant d'essais cliniques menés dans ces zones géographiques touchées par la pandémie.

En outre, l'expansion du Covid-19 qui a un impact mondial, aura vraisemblablement des effets économiques sur la Société. Il est difficile aujourd'hui de mesurer l'impact économique et la durée de la pandémie de Covid-19, ou bien d'évaluer ou de prédire dans quelle mesure elle va significativement affecter les marchés financiers ce qui pourrait dans le futur, avoir un effet défavorable significatif sur l'accès à des financements sur le marché pour la Société. En outre, une récession résultant de l'expansion du Covid-19 pourrait avoir un effet défavorable significatif sur la valeur des actions de la Société.

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

Bien que les répercussions soient limitées à l'heure actuelle, compte tenu du ralentissement économique mondial, de la perturbation générale des systèmes de santé mondiaux et des autres risques et incertitudes liés à la pandémie, la mesure dans laquelle le Covid-19 est susceptible d'avoir un effet sur l'activité et les essais cliniques de la Société dépendra des développements futurs, qui ne peuvent être prédits avec certitude, tels que la répartition géographique finale de la maladie, sa durée, les restrictions sur les voyages et les mesures de distanciation sociale dans l'Union Européenne, les États- Unis et dans d'autres pays, les fermetures ou perturbations d'entreprises et l'efficacité des mesures prises dans ces pays pour contenir et traiter la maladie. De plus, l'ampleur de l'impact négatif de cette épidémie sur les marchés financiers et sur le cours de l'action de la Société est inconnue à ce jour. A la date du document d'enregistrement universel, l'économie mondiale est fortement impactée par l'épidémie. Pour plus d'information sur les conséquences de l'épidémie pour la Société se référer notamment aux sections 4.1.2 "Evénements significatifs survenus au cours du premier trimestre 2020" du document d'enregistrement universel).

2.1.1.4 Risques liés à la concurrence : des concurrents développent des médicaments alternatifs pouvant en particulier concurrencer lanifibranor et odiparcil.

Les industries biotechnologiques et pharmaceutiques font l'objet d'une concurrence importante et sont soumises à des changements technologiques rapides et significatifs. La Société a des concurrents en Europe, aux États-Unis et dans d'autres pays, incluant d'importantes sociétés multinationales de l'industrie pharmaceutique, des sociétés biotechnologiques établies, des sociétés pharmaceutiques spécialisées et des universités et autres instituts de recherche, dont beaucoup ont des ressources financières, un personnel et des installations de recherche et développement plus importants que ceux de la Société. Certains disposent également d'une expérience plus significative dans la conduite d'essais précliniques et cliniques, la commercialisation et la fabrication des candidats médicaments que la Société.

En conséquence, la Société ne peut garantir que des concurrents ne développeront pas des médicaments alternatifs concurrençant avec succès les candidats médicaments de la Société, en termes d'efficacité, de sécurité, de facilité d'utilisation, de mode d'action, de prix, de commercialisation ou étant considérés par le marché comme étant de qualité similaire ou supérieure aux candidats médicaments de la Société.

Par ailleurs, la Société ne peut garantir que des concurrents n'obtiendront pas une AMM de leurs produits avant que la Société ne soit en mesure de commercialiser ses propres produits. Car même si à la date du présent document d'enregistrement universel et à la connaissance de la Société, aucun traitement n'a obtenu d'AMM dans les indications ciblées par la Société à l'exception de traitements de substitution enzymatique dans le traitement des MPS I, II, IVa, VI et VII, certains de ses concurrents sont à un stade de développement clinique plus avancé et pourraient obtenir une AMM sur leurs médicaments avant que la Société ne soit en mesure de commercialiser ses produits, leur faisant bénéficier ainsi d'une position concurrentielle forte sur les marchés visés.

Intercept parmaceuticals a annoncé son dépôt d'autorisation de mise sur le marché auprès de la FDA et de l'EMA pour le traitement de la NASH. Allergan plc, Madrigal Pharmaceuticals et Galmed Pharmaceuticals mènent des développements cliniques de Phase III pour le traitement de la NASH, tandis que d'autres sociétés ont des candidats médicaments pour le traitement de la NASH qui sont à des stades de développements cliniques ou précliniques moins avancés tels que Gilead Sciences, Inc...

Les TER constituent le traitement standard de la MPS. Les thérapies actuelles sont commercialisées par BioMarin Pharmaceuticals, Inc., Sanofi Genzyme, Shire Plc et Ultragenyx Pharmaceuticals, Inc. Des TER supplémentaires, ainsi que des approches de thérapie génique pour traiter la MPS, sont à des stades divers de développement préclinique et clinique notamment par Abeona Therapeutics Inc., ArmaGen, Inc., Eloxx Pharmaceuticals, Inc., Sanofi Genzyme, Esteve Pharmaceuticals, S.A.,

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

Lysogene, Orchard Therapeutics plc, REGENXBIO Inc., Sangamo Therapeutics, Inc. et Takeada Pharmaceutical Company Limited. Dans le sous-type MPS VI, le consortium MeuSix développe une approche de thérapie génique et mène un essai clinique multicentrique de phase I/II pour étudier la sécurité et l'efficacité de sa thérapie génique à médiation AAV.

Par ailleurs, des fusions et acquisitions dans le secteur des industries biotechnologiques et pharmaceutiques pourraient entraîner une concentration des ressources sur un nombre réduit de concurrents.

Enfin, la stratégie de la Société implique la conclusion de partenariats avec d'autres organismes ou sociétés, pour le développement et la commercialisation de produits, et des organismes de recherche ou d'autres laboratoires pour l'accès à des technologies et des cibles innovantes. Or, il existe également une forte concurrence entre ces différents acteurs, dont la Société, qui cherchent de tels partenaires.

La survenance de l'un de ces risques pourrait avoir un impact significatif sur la capacité de la Société à générer des profits à partir de ses produits et par conséquent, avoir un effet défavorable significatif sur la Société.

2.1.1.5 Risques liés au développement de candidats médicaments : compte tenu du stade préliminaire de développement des programmes de recherche de la Société, les candidats médicaments de la Société pourraient subir des retards lors d'une des phases de développement.

La Société est une société de biotechnologie dont les produits les plus avancés sont au stade clinique et dont aucun n'a fait l'objet d'une AMM à ce jour. La Société mène les programmes cliniques et précliniques suivants :

• lanifibranor, candidat médicament anti-fibrotique dont les résultats positifs de Phase IIb "NATIVE" ont été publiés le 15 juin 2020 ;
• odiparcil, candidat médicament développé dans le traitement de certaines formes de MPS et dont les résultats de l'étude de Phase IIa pour la MPS VI ont été annoncés en décembre 2019 ; et
• YAP/TEAD, projet préclinique développé par la Société dans le domaine de l'oncologie.

La Société développe également son activité au travers des collaborations présentes avec AbbVie et anciennes avec Boehringer Ingelheim dont elle a annoncé la fin de la collaboration en octobre 2019 (se référer aux sections "1.4.2 Partenariat" du document d'enregistrement universel).

La Société n'a pas encore démontré sa capacité à surmonter les risques et incertitudes auxquels les entreprises sont souvent confrontées dans des domaines nouveaux et en rapide évolution, tels que le secteur pharmaceutique. Par conséquent, la possibilité pour la Société de prévoir ses résultats d'exploitation ou ses perspectives commerciales est plus limitée que si elle avait un historique d'exploitation plus long ou des produits déjà commercialisés.

La stratégie de la Société repose sur l'élaboration d'un portefeuille de candidats médicaments et sur l'avancée des développements cliniques de ces candidats médicaments. Les efforts de recherche et de développement de la Société pourraient ne pas aboutir à un portefeuille de candidats médicaments efficaces, avec un profil d'innocuité favorable, et à leur mise sur le marché dès lors que le processus de développement de candidats médicaments est long, complexe, coûteux, et à l'issue incertaine. De manière générale, le temps de développement d'un médicament en santé humaine est long, souvent supérieur à 10 ans, entre la découverte de la molécule (candidat médicament) et la mise sur le marché des médicaments proprement dite.

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

Par ailleurs, la Société ne peut garantir que les résultats des tests, essais précliniques et essais cliniques en cours ou qui seront menés lors de ces différentes phases, démontreront la tolérance, la sécurité et l'efficacité de ses candidats médicaments. Notamment, la Société a soumis auprès de la FDA les résultats des études d'innocuité (toxicologie et carcinogénicité) sur lanifibranor, son candidat médicament le plus avancé, nécessaires pour la constitution du dossier de demande d'AMM en Europe et aux États-Unis. Tout retour négatif sur les résultats de ces études ou demande d'études supplémentaires pourrait retarder le développement de lanifibranor voire entrainer l'arrêt de son développement.

D'autres facteurs peuvent avoir un effet significatif défavorable sur le développement de nouveaux candidats médicaments :

• la sélection en amont des nouveaux produits ou de nouveaux domaines de développement et la décision de donner la priorité à tel ou tel candidat médicament en lui allouant des ressources financières supplémentaires pourraient s'avérer peu pertinentes, ne pas déboucher sur le lancement de nouveaux produits et détourner des ressources financières et humaines de meilleures opportunités ;
• les équipes de recherche et développement pourraient ne pas parvenir à développer les nouveaux produits nécessaires aux objectifs de la Société, tant pour la conquête de nouveaux marchés que pour le maintien des débouchés actuels ;
• le co-développement avec d'autres partenaires pourrait s'avérer plus difficile qu'escompté et les lancements correspondants pourraient être retardés ou abandonnés ;
• de nouvelles exigences réglementaires pourraient retarder ou faire échouer le développement préclinique et/ou clinique des candidats-médicaments ; et
• des difficultés d'approvisionnement en matières premières impactant la production des lots cliniques pourraient retarder ou interrompre un essai clinique en cours ou projeté.

Compte tenu du stade préliminaire de développement des programmes de recherche de la Société et des risques mentionnés ci-dessus, la Société ne peut assurer que les candidats médicaments sur lesquels elle travaille ou sera amenée à travailler ne subiront pas de retards lors d'une des différentes phases précliniques ou cliniques, de la production ou de la commercialisation ou que leur développement ne sera pas arrêté.

Si la Société ne continue pas de développer ses candidats médicaments avec succès et ne commence pas à commercialiser ses candidats médicaments prochainement, elle devra faire face à des difficultés financières importantes.

La réalisation de l'un de ces risques aurait un effet défavorable significatif sur la Société, ses activités, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement.

2.1.1.6 Risques de dépendance vis-à-vis des programmes de développement les plus avancés : lanifibranor et odiparcil

Lanifibranor, candidat médicament pour le traitement de la NASH et odiparcil, candidat médicament pour le traitement de certaines formes de MPS sont à la date du présent document d'enregistrement universel les seuls produits de la Société qui ont atteint le stade de développement clinique. A l'issue de l'évaluation du lanifibranor pour le traitement de la SSc dans cet essai clinique de Phase IIb FASST, la Société a décidé d'interrompre le développement de ses programmes cliniques dans la dcSSc notamment en raison des résultats publiés au mois de février 2019, qui n'ont pas atteint les critères primaires et secondaires d'évaluation.

Le développement de lanifibranor et odiparcil a exigé et continuera d'exiger de la Société des investissements conséquents en temps et en ressources financières, ainsi que la mobilisation d'une

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

partie importante du personnel qualifié de la Société. Ce choix d'allocation des moyens humains et financiers de la Société pourrait ne pas conduire au développement de médicaments viables et détourner des ressources qui auraient pu être affectées à des programmes plus prometteurs.

Par ailleurs, les résultats positifs obtenus à l'issue des essais cliniques de phase IIb sur lanifibranor dans la NASH intervenus le 15 juin 2020 permettent à la Société d'envisager la conclusion d'éventuels accords de licence sur lanifibranor et la poursuite des développements cliniques de phase III dont dépendra en partie l'avenir de la Société. A la suite des résultats de l'essai clinique de phase IIa publiés en décembre 2019, l'avenir de la Société dépendra également du plan de développement clinique d'odiparcil à venir : phase I/II chez l'enfant, phase III dans la MPS VI et phase III dans la MPS I, II, IVa et VII et dont le développement pourrait dépendre de la conclusion d'éventuels accords de licence. Si les résultats des essais en cours, et à venir, sur lanifibranor dans la NASH et sur odiparcil dans la MPS ne permettaient pas d'atteindre les principaux critères d'efficacité et de sécurité, les perspectives de mise sur le marché de ces candidats médicaments seraient considérablement affectées.

Si la Société ne parvient pas à développer puis à commercialiser directement ou par l'intermédiaire de partenaires lanifibranor et/ou odiparcil, son activité, ses perspectives, sa situation financière, ses résultats et son développement pourraient être significativement affectés.

2.1.1.7 Risques liés aux essais cliniques : les essais cliniques de la Société pourraient être retardés ou ne pas obtenir les autorisations règlementaires nécessaires pour être poursuivis, notamment les essais cliniques de lanifibranor

La Société mène actuellement des programmes cliniques sur lanifibranor dans la NASH et sur odiparcil dans la MPS.

A chaque phase de développement clinique, la Société doit demander l'autorisation des autorités compétentes des différents pays en fonction de son plan de développement pour effectuer les essais cliniques, puis présente les résultats de ses études cliniques aux mêmes autorités. Les autorités peuvent refuser les autorisations nécessaires aux essais cliniques s'il est avéré que les données présentées n'ont pas été produites en conformité avec la réglementation applicable ou si elles considèrent que le rapport entre les bénéfices escomptés du produit et ses risques éventuels n'est pas suffisant pour justifier l'essai, avoir des exigences complémentaires relatives, par exemple, aux protocoles d'étude, aux caractéristiques des patients, aux durées de traitement ou au suivi post-traitement, du fait de certaines divergences d'interprétation des résultats entre agences réglementaires locales et, le cas échéant, exiger des études supplémentaires. Tout refus ou décision des agences réglementaires de demander des essais ou examens complémentaires serait de nature à interrompre ou retarder le développement clinique des produits concernés.

En effet, la Société pourrait être confrontée à des retards imputables à de nombreux facteurs, en plus de ceux mentionnés ci-dessus, qui ne relèvent pas du pouvoir de la Société, tels que des difficultés à parvenir à un accord à des conditions acceptables avec les CROs et des sites d'essais cliniques, dont les termes peuvent être fortement négociés et varier considérablement d'un contrat à l'autre, des difficultés

• obtenir l'approbation des divers comités d'éthique et autorités réglementaires. Des sites cliniques pourraient également s'écarter du protocole d'essai clinique ou encore arrêter un essai clinique.

La suspension ou l'arrêt des essais cliniques pourraient également intervenir notamment si l'essai n'était pas mené conformément aux exigences réglementaires ou aux protocoles cliniques définis par la Société ou si l'inspection par les autorités réglementaires révélait des problèmes d'innocuité ou des effets secondaires indésirables.

Les résultats obtenus lors des phases précliniques ne sont pas systématiquement transposables à l'homme. Aussi, au cours des essais cliniques de Phase I, II ou III, les candidats médicaments développés par la Société pourraient ne pas se révéler aussi efficaces qu'attendus ou engendrer des effets secondaires ou toxiques insoupçonnés. L'importance des effets secondaires engendrés par un

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2. Facteurs de risques et contrôle interne

candidat médicament ou sa moindre efficacité par rapport à des produits concurrents peuvent être des motifs suffisants pour justifier l'abandon de son développement.

De plus, des résultats décevants au cours des premières phases de développement ne permettent pas toujours de décider de la poursuite ou non d'un projet. La taille des échantillons, la durée des études et les paramètres étudiés peuvent ne pas être suffisants pour conclure définitivement, nécessitant alors de nouvelles investigations, susceptibles d'avoir un impact négatif sur les résultats de la Société. A l'inverse, des résultats prometteurs au cours des premières phases, et même après la conduite d'essais cliniques à un stade avancé, ne garantissent pas la bonne fin d'un projet.

Par ailleurs, la Société n'a pas procédé à des contrôles ou vérifications des développements précliniques et cliniques conduits par les laboratoires Abbott pour lanifibranor et odiparcil, antérieurement à leur acquisition par la Société en 2012. La Société tient pour acquis que ces développements avaient été menés conformément aux protocoles et normes réglementaires en vigueur et qu'Abbott avait interprété les données cliniques et résultats de ces études de manière précise et exacte. De la même manière, dans le cadre de l'étude menée en collaboration avec le Docteur Kenneth Cusi, la Société n'opère pas de contrôle des développements cliniques de cette étude, par conséquent il existe un risque quant à sa bonne réalisation. En outre, les études cliniques de Phase I et II tant pour lanifibranor que pour odiparcil ont été conduites sur des patients atteints de diabète de type 2 et de thrombose, deux indications différentes de celles en cours d'étude par la Société.