Deciphera Pharmaceuticals, Inc. a annoncé la présentation de données supplémentaires issues de l'analyse exploratoire prévue de l'étude clinique de phase 3 INTRIGUE de QINLOCK® utilisant l'ADN tumoral circulant (ADNc) de patients atteints de tumeur stromale gastro-intestinale (GIST) précédemment traités par imatinib. La présentation intitulée oHétérogénéité mutationnelle de la résistance à l'imatinib et efficacité du ripretinib par rapport au sunitinib chez les patients atteints de tumeur stromale gastro-intestinale : analyse de l'ADNc provenant de l'étude INTRIGUEo a été présentée par Sebastian Bauer, M.D., Hôpital universitaire d'Essen, Université de Duisburg-Essen et Consortium allemand du cancer lors de la session plénière de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO). Résultats de l'analyse de l'ADNc : Un objectif exploratoire de l'étude de phase 3 INTRIGUE chez les patients GIST précédemment traités par imatinib était d'évaluer l'efficacité antitumorale de QINLOCK en fonction du statut mutationnel primaire et secondaire de KIT au départ.

Le sang entier périphérique de base a été analysé par Guardant360, un test de biopsie liquide de séquençage de nouvelle génération de l'ADNc à 74 gènes. Les points saillants de l'analyse présentée sont les suivants : Sous-groupes mutationnels : Sur les 453 patients de la population globale en intention de traiter (ITT), l'ADNc de base a été analysé chez 362 patients pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles. L'ADNc a été détecté dans 280 échantillons et des mutations KIT ont été détectées chez 213 patients.

Chez les patients présentant une mutation primaire de KIT exon 11 : 52 patients présentaient des mutations supplémentaires dans l'exon 17/18 de KIT uniquement. 41 patients présentaient des mutations supplémentaires dans l'exon 13/14 de KIT uniquement. 22 patients présentaient des mutations supplémentaires à la fois dans l'exon 13/14 et l'exon 17/18 de KIT.

Résultats d'efficacité de l'analyse de l'ADNc : Les patients présentant des mutations dans l'exon 11 et l'exon 17/18 de KIT uniquement ont obtenu un bénéfice clinique substantiellement amélioré avec QINLOCK par rapport au sunitinib. QINLOCK a démontré une PFS médiane (mPFS) de 14,2 mois par rapport à 1,5 mois pour le bras sunitinib (Hazard Ratio [HR] 0,22, valeur p nominale < 0,0001). QINLOCK a démontré un taux de réponse objective (ORR) confirmé de 44,4% (n=12 sur 27) par rapport à 0% pour le sunitinib (valeur p nominale 0,0001).

La SG pour le bras QINLOCK n'a pas atteint de médiane, tandis que les patients randomisés dans le bras sunitinib avaient une SG médiane (mOS) de 17,5 mois (HR 0,34, valeur p nominale 0,0061). Les patients présentant des mutations dans l'exon 11 et 13/14 de KIT n'ont obtenu qu'un bénéfice clinique sensiblement amélioré avec le sunitinib par rapport à QINLOCK. QINLOCK a démontré une mPFS de 4 mois par rapport à 15 mois pour le bras sunitinib (HR 3,94, valeur p nominale 0,0005).

QINLOCK a démontré un ORR confirmé de 9,5% (n=2 sur 21) comparé à 15% (n=3 sur 20) pour le sunitinib (valeur p nominale 0,5922). QINLOCK a démontré une MOS de 24,5 mois, tandis que les patients randomisés dans le bras sunitinib n'a pas atteint une MOS (HR 1,75, valeur p nominale 0,2085). Sécurité et tolérabilité : QINLOCK a été généralement bien toléré et les profils de sécurité étaient conformes à l'analyse primaire de l'étude INTRIGUE.

Pour les patients présentant des mutations de l'exon 11 et de l'exon 17/18 de KIT uniquement, moins de patients du groupe QINLOCK ont présenté des événements indésirables de grade 3-4 liés au traitement par rapport au sunitinib (33 % contre 50 %). Sur la base des résultats de l'analyse de l'ADNc et des discussions avec la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, la société prévoit de lancer l'étude clinique pivot de phase 3 INSIGHT de QINLOCK par rapport au sunitinib chez les patients atteints de GIST de deuxième ligne présentant des mutations de KIT exon 11 et 17/18 uniquement. Dans l'étude prévue, environ 54 patients seront randomisés 2:1 pour recevoir soit QINLOCK 150 mg une fois par jour, soit le sunitinib 50 mg une fois par jour pendant quatre semaines suivies de deux semaines sans sunitinib.

Le critère d'évaluation principal sera la SSP, déterminée par un examen radiologique indépendant à l'aide des critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) 1.1 modifiés. La société prévoit de lancer l'étude INSIGHT au cours du deuxième semestre de 2023. À propos de l'étude INSIGHT : L'étude clinique de phase 3 INSIGHT prévue est une étude randomisée, mondiale, multicentrique et ouverte visant à évaluer l'efficacité et l'innocuité de QINLOCK par rapport au sunitinib chez les patients atteints de GIST précédemment traités par imatinib et présentant des mutations dans l'exon 11 et 17/18 de KIT uniquement (à l'exclusion des patients présentant des mutations dans les exons 9, 13 ou 14 de KIT).

Dans cette étude, 54 patients seront randomisés 2:1 pour recevoir soit QINLOCK 150 mg une fois par jour, soit le sunitinib 50 mg une fois par jour pendant quatre semaines, suivi de deux semaines sans sunitinib. Le critère d'évaluation primaire est la SSP, déterminée par un examen radiologique indépendant selon les critères RECIST 1.1 modifiés. Les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux d'efficacité (ORR), déterminé par un examen radiologique indépendant selon les critères RECIST 1.1 modifiés, et la durée de vie.

À propos de l'étude INTRIGUE : L'étude clinique de phase 3 INTRIGUE est une étude randomisée, mondiale, multicentrique et ouverte visant à évaluer l'efficacité et la sécurité de QINLOCK par rapport au sunitinib chez les patients atteints de GIST précédemment traités par imatinib. Dans cette étude, 453 patients ont été randomisés 1:1 pour recevoir soit QINLOCK 150 mg une fois par jour, soit le sunitinib 50 mg une fois par jour pendant quatre semaines, suivies de deux semaines sans sunitinib. Comme indiqué précédemment, l'étude n'a pas atteint le critère d'efficacité primaire de la SSP, déterminé par un examen radiologique indépendant selon les critères RECIST 1.1 modifiés.

Le plan d'analyse statistique comprenait une séquence de test hiérarchique qui incluait le test des patients présentant une mutation primaire de KIT exon 11, puis dans la population en intention de traiter (AP) de tous les patients. Chez les patients présentant une mutation primaire de KIT exon 11 (n=327), QINLOCK a démontré une mPFS de 8,3 mois par rapport à 7,0 mois pour le bras sunitinib (HR 0,88, p=0,360). Bien qu'il n'ait pas été formellement testé en raison des règles de la séquence de test hiérarchique, dans la population AP, QINLOCK a démontré une SSPM de 8,0 mois par rapport à 8,3 mois pour le bras sunitinib (HR 1,05, p nominal=0,715).

QINLOCK a été généralement bien toléré. Moins de patients du groupe QINLOCK ont présenté des effets indésirables de grade 3-4 liés au traitement par rapport au sunitinib (41,3 % contre 65,6 %).