Design Therapeutics, Inc. a présenté les premiers résultats de l'essai clinique de phase 1 à doses multiples ascendantes (MAD) du DT-216 chez des patients atteints d'ataxie de Friedrich (FA). À la date de clôture des données, le 7 août 2023, les résultats ont montré que le DT-216 était généralement bien toléré et qu'il entraînait une augmentation statistiquement significative et liée à la dose des niveaux d'ARNm de la frataxine (FXN) dans les biopsies de muscles squelettiques. L'AF est une maladie dégénérative multisystémique causée par une expansion de répétitions nucléotidiques GAA dans le gène FXN qui entrave la transcription et réduit l'ARNm de la FXN.

La faible expression de FXN entraîne un dysfonctionnement mitochondrial et cellulaire et conduit à toutes les manifestations de la maladie. DT-216 est une petite molécule GeneTAC ? conçue pour cibler spécifiquement la mutation de l'expansion de la répétition GAA, débloquer la machinerie transcriptionnelle et restaurer la production d'un ARNm FXN naturel et fonctionnel.

Étude observationnelle sur les biomarqueurs dans l'ataxie de Friedreich : Parallèlement à l'étude MAD de phase 1, Design a mené une étude observationnelle pour évaluer les dosages de biomarqueurs de l'AF dans le sang et les muscles squelettiques de personnes atteintes d'AF, de porteurs de l'AF et de témoins volontaires sains, en vue d'une utilisation dans les études interventionnelles du DT-216. La société a développé des procédures et des méthodes pour mesurer l'ARNm de la FXN et la protéine de la FXN dans le muscle. Les données initiales de l'étude observationnelle sont basées sur une date limite d'obtention des données fixée au 7 août 2023.

L'étude d'observation a recruté un total de 56 participants. Des biopsies de muscles squelettiques ont été prélevées sur les participants à l'étude lors de deux visites à plusieurs jours d'intervalle afin de mesurer les niveaux d'ARNm et de protéine FXN et de caractériser la variabilité inter- et intra-individuelle. Les résultats de l'étude ont montré que les niveaux d'ARNm FXN endogène différaient significativement entre les individus atteints d'AF, les porteurs d'AF et les individus sains.

En outre, les niveaux dans l'intervalle interquartile pour les patients atteints d'AF ne se chevauchent pas avec les porteurs d'AF, ce qui montre que les niveaux d'ARNm FXN entre ces deux populations sont distincts. La conception estime que ces données soutiennent l'utilisation du dosage de l'ARNm FXN musculaire en tant qu'indicateur sensible de l'activité clinique de l'AF, avec la capacité de discriminer les changements cliniquement significatifs de l'ARNm FXN endogène. Les mesures de la protéine FXN dans le muscle squelettique présentaient un chevauchement important entre les patients atteints d'AF et les porteurs, ainsi qu'une grande variabilité intra-individuelle.

Plus de la moitié des patients atteints d'AF présentaient une variation de 25 % ou plus des niveaux de protéines FXN entre les visites, avec un coefficient de variation intra-individuel de 69 %. La variabilité des résultats observés avec cette méthode actuelle a considérablement limité l'utilité des mesures de la protéine FXN pour évaluer la pharmacologie du DT-216. Conception de l'essai de MAD de phase 1 du DT-216 : L'essai clinique de MAD de phase 1 est une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, conçue pour évaluer de multiples doses ascendantes de DT-216 administrées par voie intraveineuse chez des patients adultes atteints d'AF.

Les objectifs primaires et secondaires de l'étude étaient d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité ainsi que la pharmacocinétique de trois doses hebdomadaires de DT-216 chez des patients atteints d'AF. En tant qu'objectif exploratoire, la société a également évalué l'expression de la FXN, y compris les niveaux d'ARNm et de protéines de la FXN dans les biopsies de muscles squelettiques obtenues avant la dose de base et deux et sept jours après l'administration de la troisième dose hebdomadaire. Les données initiales de l'étude MAD de phase 1 sont basées sur une date limite d'obtention des données fixée au 7 août 2023.

Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PD) en aveugle sont disponibles pour les cohortes complètes de 100 et 200 mg et pour 11 des 14 participants de la cohorte de 300 mg. Les données de sécurité restent en aveugle. L'étude a recruté 29 participants adultes atteints d'AF confirmée génétiquement.

Les patients atteints d'AF symptomatique ont été répartis de manière adéquate dans les cohortes de doses. Les participants à l'étude ont reçu trois injections intraveineuses hebdomadaires dans les cohortes de 100 mg, 200 mg et 300 mg (N=4, 11 et 14, respectivement) et ont été randomisés pour recevoir soit le DT-216, soit un placebo correspondant. Sécurité en aveugle : Le DT-216 a été généralement bien toléré après trois doses intraveineuses de DT-216 ou de placebo : il n'y a pas eu d'événements indésirables graves liés au traitement (EIG) ni d'arrêts de traitement liés au traitement.

Tous les événements indésirables (EI) étaient légers ou modérés. Cinq cas de thrombophlébite au point d'injection ont été observés dans les trois cohortes ; quatre ont été considérés comme légers et un comme modéré. Il n'y a pas eu de nouvelles observations de sécurité cliniquement significatives.

Pharmacocinétique : Les données pharmacocinétiques plasmatiques étaient disponibles chez les participants ayant reçu des doses de DT-216 de 100 mg, 200 mg et 300 mg. Les concentrations plasmatiques de DT-216 étaient approximativement proportionnelles à la dose. La concentration moyenne de DT-216 dans les muscles était d'environ 8-10nM deux jours après la troisième dose hebdomadaire et d'environ 1nM sept jours après la troisième dose hebdomadaire dans les cohortes de 200mg et 300mg.

L'exposition musculaire au DT-216 chez les patients atteints d'AF était inférieure à celle prévue dans les études animales, mais elle était suffisante pour entraîner une réponse pharmacodynamique significative dans les muscles squelettiques. Pharmacodynamique du DT-216 : Afin de mieux comprendre la pharmacodynamie du DT-216 directement dans les tissus pertinents pour les symptômes de la maladie, la société a développé des procédures et des méthodes pour mesurer l'expression du FXN dans les muscles squelettiques. À la date de clôture des données, les analyses exploratoires des niveaux d'ARNm de la FXN dans les muscles de l'étude de phase 1 MAD ont montré que : Les patients atteints de FA dans la cohorte de 300 mg présentaient une augmentation moyenne de 30 % de l'ARNm FXN par rapport à la ligne de base deux jours après la troisième dose hebdomadaire, ce qui était significatif par rapport au placebo (p < 0,05), avec une tendance à l'augmentation de l'ARNm FXN sept jours après l'administration de la dose.

L'augmentation moyenne de l'ARNm FXN dans la cohorte 300 mg était supérieure au 75ème percentile des patients atteints d'AF de l'étude observationnelle. Il y avait une tendance dose-réponse significative (p < 0,05) et une relation exposition-réponse tissulaire (p < 0,05) avec l'expression de l'ARNm FXN dans les muscles. Sur la base des méthodes et procédures actuelles, l'effet du traitement par DT-216 sur la protéine FXN n'a pas été concluant en raison d'une grande variabilité intra-individuelle, ce qui correspond à ce qui a été observé dans l'étude d'observation.

Une augmentation transitoire de l'ARNm de la FXN a été observée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) 24 heures après l'administration de la dose, ce qui correspond et confirme les résultats de l'étude de phase 1 à dose unique ascendante. À la date de clôture des données, les résultats concernant les protéines FXN dans les cellules mononucléaires du sang périphérique n'étaient pas disponibles.