Entasis Therapeutics Holdings Inc. a annoncé que les premières données de l'essai pivot de phase 3 ATTACK de la société ont été présentées lors de la 32e conférence annuelle du Congrès européen de microbiologie clinique et des maladies infectieuses (ECCMID), qui s'est tenue du 23 au 26 avril 2022 à Lisbonne, au Portugal. Dans la première présentation orale d'Entasis, le Dr Alita Miller, PhD, vice-présidente de la microbiologie, a discuté de la caractérisation des agents pathogènes du complexe Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (ABC) isolés au départ des patients inscrits à l'essai de phase 3 ATTACK. Le Dr Miller a passé en revue les sensibilités in vitro des isolats ABC provenant des 183 patients m-MITT (ceux de la population ITT qui ont reçu un médicament à l'étude et dont un organisme ABC a été isolé au départ) inscrits à l'étude ATTACK.

Les résultats ont montré que cette collection était à 96 % carbapénème- et multirésistante, à 84 % ultrarésistante et à 15 % panrésistante. La colistine était le seul antibiotique de comparaison testé dont la sensibilité in vitro était supérieure à 60 %. En revanche, seuls 4,6 % des isolats avaient des CMI au sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) > 4 mg/L (au-dessus du point de rupture préliminaire).

La sensibilité aux SUL-DUR et aux comparateurs était cohérente entre les régions géographiques et les types d'infection, à l'exception de la colistine, dont la non-susceptibilité allait de 0 % en Amérique latine et en Chine à 30 % en Europe et était plus élevée dans les isolats provenant de patients bactériémiques. Dans la deuxième présentation orale d'Entasis, le Dr David Altarac, MD, directeur médical, a souligné les détails de l'étude Efficacité et sécurité du traitement par sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) par rapport à la colistine chez les patients atteints d'infections par le complexe Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (ABC) : un essai mondial de phase 3 randomisé, contrôlé par un traitement actif (ATTACK). L'essai ATTACK a été mené pour évaluer l'efficacité et l'innocuité de SUL-DUR par rapport à la colistine, tous deux en association avec l'imipénem/cilastatine, pour les patients atteints d'infections ABC, y compris les souches résistantes aux carbapénèmes et multirésistantes.

L'essai comprenait deux parties : La partie A était une étude de non-infériorité randomisée et en aveugle (SUL-DUR contre colistine ; marge de non-infériorité de 20 %) dans les cas de pneumonie hospitalière ABC, de pneumonie bactérienne sous ventilation, de pneumonie sous ventilation ou de bactériémie ; la partie B était une étude ouverte (SUL-DUR seulement) qui a recruté des patients atteints d'infections ABC qui ne toléraient pas la colistine/polymyxine B ou dont les agents pathogènes étaient résistants à la colistine/polymyxine B. Le Dr Altarac a présenté les résultats suivants de la partie A de l'étude ATTACK : Le critère principal d'efficacité, la mortalité toutes causes confondues (MSC) à 28 jours dans la cohorte m-MITT d'Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (CRABC) résistant aux carbapénèmes (n=125) était de 19,0 % (12/63) et 32,3 % (20/62) pour SUL-DUR par rapport à la colistine, respectivement (différence -13,2 % [IC 95 % : -30,0, 3,5]). Les taux de guérison clinique au test de guérison (TOC) étaient de 61,9 % (39/63) et 40,3 % (25/62) pour SUL-DUR par rapport à la colistine (différence 21,6 [IC 95 % : 2,9, 40,3]). Les événements indésirables liés au traitement étaient de 12,1 % (11/91) et 30,2 % (26/86) dans les groupes SUL-DUR et colistine, respectivement.

Une réduction statistiquement significative de la néphrotoxicité a été observée avec SUL-DUR par rapport à la colistine : 13,2% (12/91) contre 37,6% (32/85) (différence -24,4% [p=0,0002]). En plus des présentations orales, cinq présentations par affiches ont mis en évidence des détails et des résultats supplémentaires sur SUL-DUR et ATTACK. La caractérisation des agents pathogènes Gram négatif co-infectants isolés en plus du complexe Acinetobacter baumannii-calcoaceticus (ABC) au départ des patients inscrits à l'essai de phase 3 ATTACK a examiné la sensibilité des agents pathogènes Gram négatif co-infectants de l'essai ATTACK à SUL-DUR plus imipénème.

33 % des patients ATTACK m-MITT étaient co-infectés par au moins un autre pathogène Gram-négatif. Notamment, seulement 45 % de ces isolats étaient sensibles à l'imipénem seul alors que 73 % étaient sensibles à l'imipénem en présence de SUL-DUR. Les espèces Klebsiella et Pseudomonas étaient les agents pathogènes co-infectants les plus courants.

Des études dose-réponse in vitro sur le sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) avec et sans imipénem ou méropénem contre des Acinetobacter baumannii producteurs de carbapénémase en utilisant le modèle d'infection à fibres creuses ont montré que, à des expositions cliniquement pertinentes, le SUL-DUR seul (sans la présence d'un carbapénème) présentait une activité d'élimination robuste contre un isolat d'Acinetobacter résistant aux carbapénèmes (CRAB) avec une CMI de SUL-DUR inférieure au point de rupture préliminaire (= 4 mg/L). Contre les isolats dont la CMI de SUL-DUR était de 8 mg/L, l'activité de SUL-DUR a été renforcée par l'imipénème ou le méropénème.