Exelixis, Inc. a annoncé les résultats de la phase d'escalade de dose de STELLAR-001, un essai de phase 1b en cours évaluant XL092 en monothérapie et en association avec l'atezolizumab chez des patients atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. Les données seront présentées le 12 septembre lors de la session des posters (481P) à 12h00 CEST au congrès 2022 de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO). STELLAR-001 a recruté des patients atteints de tumeurs solides avancées pour lesquelles le traitement standard n'existait pas ou n'était pas efficace.

Pour cette analyse, les patients ont reçu XL092 soit en monothérapie (n=47), soit en combinaison avec l'atezolizumab (n=40). Les types de cancer les plus courants pour les patients inscrits dans la cohorte XL092 en monothérapie étaient le carcinome rénal à cellules claires (RCC), le cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) et le cancer du sein. Les types de cancer les plus courants pour les patients inscrits dans la cohorte XL092 en combinaison avec l'atezolizumab étaient le cancer colorectal, le CRPC métastatique et le sarcome.

La durée médiane du suivi était de 17,9 mois et de 6,0 mois pour ceux qui ont reçu XL092 en monothérapie et XL092 en combinaison avec l'atezolizumab, respectivement. L'âge médian était de 61 ans pour ceux recevant XL092 en monothérapie et de 59 ans pour ceux recevant XL092 en combinaison avec l'atezolizumab ; 62% et 55% des patients, respectivement, avaient un score de 1 à l'Eastern Cooperative Oncology Group. Dans chaque bras, 68% des patients avaient au moins trois lignes de traitement antérieures. La dose maximale tolérée a été déterminée comme étant de 120 mg, et la dose recommandée pour la phase d'expansion est de 100 mg à la fois pour XL092 en monothérapie et XL092 en combinaison avec l'atezolizumab.

Une réduction de la tumeur a été observée chez 71% des patients recevant XL092 en monothérapie et chez 56% des patients recevant XL092 en combinaison avec l'atezolizumab. Le taux de réponse objective (ORR) était de 10% pour XL092 en monothérapie et de 4% pour XL092 en combinaison avec l'atezolizumab ; le taux de contrôle de la maladie (DCR) (réponse complète + réponse partielle + maladie stable) était de 90% et 74%, respectivement. Des réponses partielles confirmées ont été observées chez quatre patients traités par XL092 en monothérapie et chez un patient traité par XL092 en combinaison avec l'atezolizumab.

Chez les 19 patients atteints de CCR à cellules claires qui ont été lourdement prétraités par immunothérapie et/ou par des inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) ciblant le VEGF, dont 68% ont reçu du cabozantinib au préalable, l'ORR était de 11% et le DCR de 95% avec XL092 en monothérapie. L'activité de XL092 en monothérapie, mesurée par le pourcentage de patients présentant une réduction de la taille de la tumeur (RTS), était similaire à celle observée avec le cabozantinib en phase 1 (identifiant de l'essai : XL184-011) : XL092 a démontré un RTS de 71% contre un RTS de 74% avec le cabozantinib ; un RTS supérieur à 30% a été observé chez 15% des patients traités par XL092 contre 18% de ceux traités par le cabozantinib. Des effets indésirables (EI) de grade 3/4 apparus au cours du traitement sont survenus chez 60 % des patients recevant XL092 en monothérapie et chez 38 % de ceux recevant XL092 en combinaison avec l'atezolizumab.

Les EI de grade 3/4 liés au traitement les plus fréquents (=5%) pour ceux recevant XL092 en monothérapie étaient l'hypertension (19%), la diarrhée (9%) et la fatigue (6%) ; pour ceux recevant XL092 en combinaison avec l'atezolizumab, ils étaient l'hypertension (13%), les douleurs abdominales (5%), la fatigue (5%) et la thrombocytopénie (5%). Il n'y a eu aucun EI de grade 5 lié au traitement. STELLAR-001 est une étude mondiale ouverte de phase 1b portant sur le nouveau TKI XL092 d'Exelixis en monothérapie ou en association avec l'atezolizumab ou l'avelumab chez des patients atteints de tumeurs solides inopérables localement avancées ou métastatiques.

L'essai prévoit de recruter 800 patients et est divisé en deux parties : une étape d'escalade de dose et une étape de cohorte d'expansion. Les cohortes d'expansion évaluant XL092 en monothérapie ou en combinaison avec l'atezolizumab comprennent des patients atteints de : CCR avec histologie à cellules claires, CCR avec histologie à cellules non claires, cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs et HER-2 négatif, CRPC et CRC. Les cohortes d'expansion évaluant XL092 en combinaison avec avelumab recruteront des patients atteints de carcinome urothélial.

XL092 est un TKI oral de nouvelle génération qui inhibe l'activité des récepteurs tyrosine kinases impliqués dans la croissance et la propagation du cancer, notamment les récepteurs VEGF, MET, AXL et MER. Ces récepteurs tyrosine kinases sont impliqués à la fois dans la fonction cellulaire normale et dans les processus pathologiques tels que l'oncogenèse, les métastases, l'angiogenèse tumorale et la résistance à de multiples thérapies, y compris les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. En concevant XL092, Exelixis a cherché à s'appuyer sur sa grande expérience et sur le profil cible du cabozantinib, le médicament de la société, tout en améliorant les caractéristiques clés, notamment la demi-vie pharmacocinétique.

XL092 est actuellement développé pour le traitement des tumeurs solides avancées, y compris les cancers génito-urinaires, en monothérapie et en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. XL092 est le premier composé d'Exelixis découvert en interne à entrer en clinique suite à la reprise des activités de découverte de médicaments par la société. Aux États-Unis, Les comprimés CABOMETYX sont approuvés pour le traitement des patients atteints d'un cancer du rein avancé ; pour le traitement des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire (HCC) qui ont été précédemment traités par sorafenib ; pour les patients atteints d'un cancer du rein avancé en tant que traitement de première ligne en combinaison avec nivolumab ; et pour les patients adultes et pédiatriques âgés de 12 ans et plus atteints d'un cancer de la thyroïde différencié (DTC) localement avancé ou métastatique qui a progressé après un traitement antérieur ciblant le VEGFR et qui sont réfractaires ou inéligibles à l'iode radioactif.

Les comprimés CABOMETYX ont également reçu des autorisations réglementaires dans l'Union européenne et dans d'autres pays et régions du monde. En 2016, Exelixis a accordé à Ipsen Pharma SAS les droits exclusifs pour la commercialisation et la poursuite du développement clinique du cabozantinib en dehors des États-Unis et du Japon. En 2017, Exelixis a accordé les droits exclusifs à Takeda Pharmaceutical Company Limited pour la commercialisation et la poursuite du développement clinique du cabozantinib pour toutes les indications futures au Japon.

Exelixis détient les droits exclusifs pour développer et commercialiser le cabozantinib aux États-Unis.