Kronos Bio, Inc. a annoncé des données préliminaires positives de la phase 1 d'escalade de dose de l'étude clinique de phase 1/2 en cours sur le KB-0742 lors de la conférence internationale de l'AACR-NCI-EORTC à Boston, Massachusetts. Le KB-0742 est un inhibiteur hautement sélectif de la kinase dépendante de la cycline 9 (CDK9), découvert en interne et biodisponible par voie orale, développé pour traiter les tumeurs solides dépendantes de la transcription. Ces tumeurs comprennent les cancers induits par la fusion de facteurs de transcription, tels que les sarcomes, ainsi que les tumeurs dépendantes de MYC, telles que les cancers triple négatifs du sein, de l'ovaire et du poumon.

L'analyse préliminaire a porté sur 28 patients recrutés dans le cadre d'une étude d'escalade de dose, qui ont reçu des doses allant de 10 mg à 60 mg (date limite des données : 1er septembre 2023). Le KB-0742 a démontré une activité anti-tumorale en monothérapie chez des patients lourdement prétraités présentant des tumeurs à dépendance transcriptionnelle et a présenté un profil de sécurité gérable, aucune neutropénie de grade 3/4 n'ayant été observée. KB-0742 a également démontré une exposition proportionnelle à la dose et un engagement sur la cible, ainsi qu'une demi-vie plasmatique de 24 heures, permettant un dosage intermittent.

La longue demi-vie plasmatique a permis au KB-0742 d'atteindre des concentrations pharmacologiquement actives soutenues tout en évitant des pics de concentration (Cmax) potentiellement toxiques. Les types de tumeurs les plus fréquents chez ces patients étaient les tumeurs colorectales (5), les chordomes (4), les sarcomes (4), les poumons (3) et le sein (3). La dose maximale tolérée n'ayant pas encore été identifiée, le recrutement dans la partie d'escalade de dose se poursuit et le dosage des patients au niveau de la dose de 80 mg est en cours.

Parallèlement, la partie de l'étude portant sur l'augmentation de la dose, qui a débuté en janvier 2023, comprend des patients atteints de tumeurs dépendantes de MYC et d'autres tumeurs dépendantes de la transcription, dans deux cohortes, au niveau de dose de 60 mg. Les données de cette partie de l'étude portant sur l'augmentation de la dose sont attendues pour le milieu de l'année 2024. Activité anti-tumorale en monothérapie chez des patients lourdement prétraités présentant des types de tumeurs dépendantes de la transcription : À la date d'arrêt des données du 1er septembre 2023, 28 patients avaient été recrutés dans la partie de l'essai portant sur l'augmentation de la dose, avec des doses allant de 10 mg à 60 mg.

Les patients avaient reçu une médiane de 3,5 lignes de traitement antérieures, la durée médiane du traitement était de 57 (intervalle de 2 à 398) jours et le suivi médian était de 86 (intervalle de 57 à 114) jours. À la dose de 60 mg (n=14), la preuve de l'engagement de la cible a été observée par la réduction de pSER2 et les changements proportionnels des gènes sensibles à CDK9. Une réduction tumorale (1 PR, 1 SD) a été observée chez deux patients atteints de liposarcome myxoïde, un type de tumeur dépendant de la transcription et caractérisé par un TF chimérique de fusion, ce qui est cohérent avec une activité sur le mécanisme.

Parmi ces deux patients atteints de liposarcome myxoïde, l'un d'eux (7ème ligne) a présenté une réponse partielle (selon RECIST v1.1) d'une durée de 113 jours et le second a obtenu une réduction de 26% du diamètre de la tumeur avec une maladie stable. Neuf (44%) patients atteints de plusieurs types de cancer ont eu une maladie stable comme meilleure réponse, et le taux global de contrôle de la maladie était de 48% (défini comme une réponse complète, une réponse partielle ou une maladie stable). Les liposarcomes myxoïdes sont pilotés par une fusion de facteurs de transcription, ce qui soutient l'hypothèse thérapeutique selon laquelle l'inhibition de CDK9 par KB-0742 peut cibler sélectivement ces tumeurs et d'autres tumeurs dépendantes de la transcription.

Profil de sécurité gérable avec absence de neutropénie de grade 3 ou 4 : Les événements indésirables apparus sous traitement (TEAE) chez >20% des patients comprenaient des nausées (64%), des vomissements (68%) et de la fatigue (29%), tous de grade 1/2. Aucune neutropénie de grade 3/4 n'a été observée et aucun décès lié au traitement n'a été constaté. Les raisons les plus fréquentes de l'arrêt du traitement étaient la progression de la maladie, les effets indésirables et le retrait du consentement.