Mereo BioPharma Group plc a rapporté des données cliniques actualisées et des données prometteuses sur les biomarqueurs de l'étude ACTIVATE, une étude de phase 1b/2 de l'anticorps anti-TIGIT, l'etigilimab, en association avec le nivolumab, dans certaines tumeurs solides récurrentes avancées/métastatiques. Ces données sur les biomarqueurs ont été présentées lors d'une session d'affiches à la réunion annuelle de la Société européenne d'oncologie médicale (ESMO) le 10 septembre 2022. L'étude multicentrique ACTIVATE est conçue pour évaluer l'efficacité, l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'etigilimab, l'anticorps anti-TIGIT exclusif de Mereo, en association avec un inhibiteur PD-1, le nivolumab, avec un dosage toutes les deux semaines.

Des analyses de biomarqueurs ont été incluses en tant que critères d'évaluation exploratoires. Au 12 septembre 2022, il y avait 63 sujets naïfs d'inhibiteurs de points de contrôle (CPI-naïfs) évaluables pour leur efficacité, avec un minimum d'une scintigraphie à 8 (+/-1) semaines et une évaluation de la réponse RECIST 1.1 ou une progression clinique documentée. Principales mises à jour : Cancer du col de l'utérus : 3/7 sujets atteints de cancer du col de l'utérus n'ayant jamais reçu d'IPC et présentant un score positif combiné PD-L1 >1%, avec des réponses complètes confirmées (RCR) : ORR de 43%, 2 en cours à >284 jours et >142 jours, et 1 ayant retiré son consentement avec une RCR en cours à 163 jours.

Deux autres patients ont eu une maladie stable (SD) pour un taux de DCR de 71%. Il est intéressant de noter que l'analyse des biomarqueurs a montré que les 2 sujets cervicaux ayant une réponse complète présentaient des niveaux plus élevés de PVR, de TIGIT ainsi qu'une co-expression élevée de CD226+CD8+. Aucun tissu évaluable pour l'analyse des biomarqueurs n'était disponible pour le troisième brevet avec une réponse complète.

Mélanome uvéal : 1/6 sujets évaluables, avec une réponse partielle confirmée (cPR) à >347 jours, ORR 17% et 2 patients étaient SD, pour 175 et 294 jours DCR 50%. Le sujet avec cPR avait l'obligation d'avoir une co-expression élevée de CD226+CD8+, et était PVR positif et PD-L1 négatif (CPS < 1%). Les données sur les biomarqueurs présentées à l'ESMO 2022 ont évalué les tumeurs pour l'expression de base de PVR, TIGIT, PD-L1 et CD226 par de multiples modalités, y compris des tests IHC validés.

Conformément aux données précédemment rapportées par Mereo (webcast de Mereo BioPharma, 30 novembre 2021), une forte expression de PVR a été observée chez les sujets présentant une diminution des lésions cibles (TL) par rapport aux valeurs de base et des réponses RECIST 1.1. D'autres réponses notables ont été observées chez des sujets atteints de types de cancer qui ne répondent généralement pas à la monothérapie par IPC, dont les tumeurs présentaient une expression élevée du PVR et étaient soit PD-L1 négatives (CPS < 1 %), soit PD-L1 faibles (CPS = 3 %), notamment : (i) un RP ovarien (diminution de 80 % de la lésion cible (LT), en cours >255 jours, PD-L1 négatif), (ii) un RP endométrial (diminution de 69 % de la LT, en cours > 150 jours, MMR compétent, et (iii) une réponse RECIST 1.1.150 jours, MMR proficient, PD-L1 CPS=3%), (iii) une RP de liposarcome dédifférencié (-80% de diminution de la TL, cPR en cours >267 jours, TIGIT élevé, PD-L1 CPS=1%), et (iv) un patient atteint d'un GCT testiculaire récurrent/métastatique avec une normalisation stable et proche du marqueur tumoral élevé, l'alpha protéine feto (qui se porte bien cliniquement dans l'étude >127 jours), PD-L1 négatif. La présentation à l'ESMO 2022 a démontré un engagement robuste de la cible chez les patients, comme en témoignent les diminutions significatives des cellules régulatrices T périphériques tout en maintenant les niveaux de circulation des cellules CD8.

Des augmentations des sous-ensembles de cellules T proliférantes (CD8, CD4), des cellules NK proliférantes et des cytokines intracellulaires (IFN ?, IL2 et TNFa) ont été observées et maintenues longitudinalement. De plus, l'etigilimab plus nivolumab a réduit les cellules TPEX (CD8+CCR7+PD1+TIGIT+), des cellules progénitrices que l'on croit engagées dans un destin de type épuisé. D'autres données ont été rapportées montrant que les réductions de l'ADN tumoral circulant (ADNc) mesurées à ~5-6 semaines après le traitement étaient corrélées avec le bénéfice clinique.

Ces données soutiennent le rôle de la double inhibition des points de contrôle des voies TIGIT/PVR et PD-(L)-1 et la poursuite de l'évaluation de ces biomarqueurs, y compris PVR et CD226, en tant que stratégie d'enrichissement potentiel pour le traitement par l'etigilimab plus anti-PD1.