Orchard Therapeutics a annoncé une série de résultats cliniques intermédiaires, en plus des résultats neurologiques et squelettiques précédemment rapportés, issus de l'étude de preuve de concept en cours de la société sur OTL-203, une thérapie génique de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en développement pour le traitement du sous-type Hurler de la mucopolysaccharidose de type I (MPS-IH). Ces données ont été présentées lors du 30e congrès annuel de la Société européenne de thérapie génique et cellulaire (ESGCT), qui se tiendra du 24 au 27 octobre 2023 à Bruxelles. La MPS-I est une maladie neurométabolique héréditaire rare causée par un déficit de l'enzyme lysosomale alpha-L-iduronidase (IDUA) qui entraîne l'accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) dans de nombreux organes, notamment les yeux, les oreilles, le cœur, ainsi que les systèmes musculo-squelettique et nerveux central. On estime qu'elle touche environ 1 naissance vivante sur 100 000 dans le monde. Environ 60 % des enfants nés avec une MPS-I sont atteints du sous-type le plus grave, la MPS-IH, également appelée syndrome de Hurler, et vivent rarement au-delà de l'âge de 10 ans en l'absence de traitement. Les options thérapeutiques actuelles pour la MPS-IH comprennent la greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (HSCT) et la thérapie enzymatique chronique de remplacement (ERT), mais aucune de ces options ne permet de traiter efficacement le large éventail de manifestations cliniques de la maladie. Dans le cadre de l'étude PoC monocentrique, huit patients diagnostiqués avec une MPS-IH ont été traités à l'Ospedale San Raffaele à Milan, en Italie, avec l'OTL-203 expérimental entre juillet 2018 et décembre 2019. Les résultats intermédiaires publiés dans The New England Journal of Medicine ont montré que tous les patients avaient des performances cognitives stables après le traitement. En outre, tous les participants avaient progressé selon les percentiles de croissance attendus des enfants en bonne santé et présentaient une croissance longitudinale considérée comme se situant dans la fourchette normale ajustée en fonction de l'âge et du sexe. Autres données cliniques oculaires et auditives présentées à l'ESGCT 2023 À l'ESGCT, le Dr Maria Ester Bernardo, coordinatrice clinique de l'unité de recherche clinique pédiatrique au San Raffaele Telethon-Institut de thérapie génique (SR-TIGET) et investigatrice principale de l'étude PoC, a détaillé les premières conclusions sur d'autres résultats du traitement, notamment la fonction oculaire (œil) et auditive (ouïe). Les résultats sont les suivants : Le traitement par OTL-203 a entraîné une amélioration (62,5 % des patients ; n=5/8) ou une stabilisation (37,5 % des patients ; n=3/8) de l'opacification de la cornée au moment du dernier suivi (entre 3,14 et 4,58 ans) par rapport aux valeurs de référence mesurées avant l'administration d'OTL-203.
Il est important de noter qu'après le traitement par OTL-203, aucun patient n'a signalé de photophobie (sensibilité à la lumière) ou d'autres symptômes ophtalmologiques typiquement associés à la MPS-IH. Lors du dernier suivi, 50,0 % des patients (n=4/8) présentaient une fonction auditive normale, et aucun n'a développé de perte auditive sévère. En outre, aucun patient traité n'a eu besoin d'un appareil auditif ou d'une intervention pour une perte auditive suite à l'administration d'OTL-203 lors du dernier suivi.
Un suivi est en cours pour évaluer et caractériser pleinement l'impact potentiel de la thérapie génique des CSH sur les manifestations oculaires et auditives de la MPS-IH. Résumé des résultats d'innocuité déjà rapportés Le traitement par OTL-203 a été généralement bien toléré, avec un profil d'innocuité compatible avec le régime de conditionnement sélectionné. Les anticorps anti-alpha-L-iduronidase (IDUA) présents avant la thérapie génique à la suite de l'ERT n'ont été observés chez aucun patient dans les deux mois suivant le traitement. En outre, le traitement antirétroviral a été interrompu au moins trois semaines avant que tout patient ne reçoive un traitement de thérapie génique, et aucun patient n'a recommencé à suivre un traitement antirétroviral après le traitement. Le profil d'intégration du vecteur lentiviral était cohérent avec d'autres études de thérapie génique des CSH à base de lentivirus, et tous les participants avaient un répertoire stable et hautement polyclonal. Essai d'enregistrement mondial prévu d'ici la fin de l'année Suite aux résultats prometteurs observés dans l'étude de validation du concept, Orchard Therapeutics lance un essai clinique multicentrique, randomisé, contrôlé et actif, conçu pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'OTL-203 chez les patients atteints de MPS-IH par rapport à la norme de soins avec une TCSH allogénique. Un total de 40 patients ayant un diagnostic confirmé de MPS-IH et répondant aux critères d'inclusion de l'étude seront randomisés 1:1 pour recevoir soit OTL-203, soit une TCSH allogénique. L'étude a la capacité de démontrer la supériorité d'OTL-203 par rapport à l'HSCT. Le critère d'évaluation principal, qui sera mesuré deux ans après le traitement, comprend un ensemble de résultats cliniquement significatifs, notamment le décès, la nécessité d'un traitement de secours, l'échec du traitement, les complications immunologiques, ainsi que les troubles cognitifs graves et les troubles de la croissance. Les critères d'évaluation secondaires comprennent des marqueurs biochimiques, des évaluations cliniques supplémentaires, ainsi que l'innocuité et la tolérabilité. La société prévoit d'activer jusqu'à six sites aux États-Unis et en Europe, dont le premier devrait ouvrir le recrutement dans le courant de l'année.