Relay Therapeutics, Inc. annonce les premiers résultats cliniques du RLY-2608, le premier inhibiteur allostérique, pan-mutant et isoforme-sélectif de PI3Ka. Ces données appuient la preuve clinique initiale du mécanisme, démontrant que le RLY-2608 a atteint un engagement sélectif de la cible à de multiples doses efficaces prévues, avec un profil initial favorable d'innocuité et de tolérabilité. Ces données seront présentées le 18 avril 2023 lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Association for Cancer Research (AACR).

ReDiscover u RLY-2608 : premier essai chez l'homme : Le RLY-2608 fait actuellement l'objet d'une évaluation dans le cadre d'un volet d'augmentation de la dose de ReDiscover, un essai de première administration chez l'humain conçu pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale préliminaire dans deux groupes distincts. Le bras monothérapie a débuté en décembre 2021 et a recruté 19 patients atteints de tumeurs solides non résécables ou métastatiques avec une mutation PI3Ka. Ce bras incluait une grande diversité de tumeurs solides, principalement des types de tumeurs qui ne devraient pas être sensibles à l'inhibition de la PI3Ka en monothérapie. Le bras RLY-2608 + fulvestrant a débuté en avril 2022 et a recruté 23 patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique avec mutation PI3Ka, HR+, HER2u.

Dans les deux bras de l'étude, les patientes recrutées avaient reçu un nombre important de traitements antérieurs, y compris toutes les patientes atteintes d'un cancer du sein qui avaient reçu au moins un traitement endocrinien antérieur et un inhibiteur de CDK4/6. La date limite pour les données présentées à l'AACR était le 9 mars 2023. Large éventail de mutations PI3Ka représentées chez les patientes recrutées : Parmi les 27 patientes atteintes d'un cancer du sein (4 mono + 23 combo), 12 présentaient des mutations kinases, 10 des mutations hélicoïdales et 9 d'autres mutations.

Une exposition soutenue à la cible de ~80%+ d'inhibition de la PI3Ka mutante a été obtenue à des doses multiples : Dans le groupe monothérapie, les patients ont reçu sept doses différentes, allant de 50 mg deux fois par jour (BID) à 400 mg BID. Dans le groupe de traitement combiné, les patients ont reçu cinq doses BID différentes, allant de 100 mg à 800 mg BID. Le RLY-2608 a atteint l'exposition cible sélective à plusieurs doses, l'exposition cible étant définie comme une inhibition continue du PI3Ka mutant d'environ 80 % ou plus.

Ce résultat a été atteint à la dose de 400 mg BID en monothérapie et aux doses combinées de 600 mg BID et 800 mg BID. Inhibition sélective de la PI3Ka : Le RLY-2608 a démontré une inhibition sélective de la cible PI3Ka mutante à plusieurs doses. L'impact sur l'homéostasie du glucose a été limité dans l'ensemble et aucune hyperglycémie de grade 3 n'a été observée.

L'homéostasie du glucose est considérée comme un indicateur important du profil de sélectivité clinique du RLY-2608 et de sa capacité potentielle à éviter cette toxicité hors cible associée à l'inhibition de type sauvage. La diminution des mutations PI3Ka dans l'ADNc des échantillons de patients vient appuyer la validation clinique initiale de la capacité du RLY-2608 à inhiber sélectivement un large éventail de mutations PI3Ka en fonction de la dose. L'analyse initiale de l'innocuité confirme l'existence d'un profil bien différencié : Le RLY-2608 a été généralement bien toléré chez les 42 patients traités à la date d'arrêté : le profil de sécurité global se composait principalement d'effets indésirables (EI) de faible intensité, gérables et réversibles ; pour toutes les doses, il n'y a eu aucune toxicité limitant la dose, aucun EI conduisant à l'arrêt du traitement et aucun EI de grade 4-5.

Parmi les patients recevant des doses correspondant aux expositions cibles (mono : 400mg BID ; combo : 600mg BID & 800mg BID ; n=17), les EI étaient principalement des événements de faible grade, gérables et réversibles : Pas d'hyperglycémie, de diarrhée ou d'éruption cutanée de grade 3, qui sont les EI les plus fréquemment associés à l'arrêt du traitement pour les thérapies expérimentales et approuvées existantes ; pas de réduction de dose ou d'arrêt du traitement en raison d'EI. Le faible taux de modifications de la dose liées aux EI a permis d'obtenir une intensité médiane de la dose d'au moins 98 % pour tous les niveaux de dose.