RespireRx Pharmaceuticals Inc. a annoncé que des scientifiques associés à la société ont publié un manuscrit détaillant la pharmacologie de son actif le plus récent, D5-KRM-II-81. L'article intitulé Metabolism, pharmacokinetics, and anticonvulsant activity of a deuterated analog of the a2/3-selective GABAkine KRM-II-81 in Biopharmaceutics and Drug Disposition. 2022 Feb. 22. doi : 10.1002/bdd.2313. Epub avant impression. PMID : 35194800. L'équipe multidisciplinaire d'auteurs était dirigée par le Dr Jeffrey M. Witkin, chercheur principal chez RespireRx, avec la contribution de collaborateurs universitaires de l'Université du Wisconsin-Milwaukee, de l'Ascension St. Vincent et de l'Université d'Indiana/Purdue, ainsi que de l'Université de Belgrade en Serbie. Parmi les auteurs figurent également Arnold Lippa, président exécutif du conseil d'administration de RespireRx, président intérimaire et directeur général intérimaire et directeur scientifique. Le Dr Lippa est un pionnier dans ce domaine depuis ses débuts, étant le premier à identifier des composés ayant des effets anxiolytiques sans sédation et à les amener en développement clinique (par exemple, l'ocinaplon), tandis qu'un autre co-auteur, le Dr James M. Cook, invente des composés clés pour la modulation des récepteurs GABA-A depuis plusieurs décennies. Depuis l'approbation par la FDA de la brexanolone (Zulresso® ;) pour la dépression post-partum en 2019, plusieurs nouveaux potentialisateurs du GABA (GABAkines) sont entrés dans le pipeline pharmaceutique. Le KRM-II-81, synthétisé à l’origine par le Dr Cook, est développé par EndeavourRx, l’unité commerciale des neuromodulateurs de la Société, en raison de sa capacité à amplifier sélectivement la neurotransmission inhibitrice au niveau d’un sous-ensemble très spécifique de récepteurs GABAA, produisant ainsi un profil d’efficacité unique avec des effets secondaires réduits. La société se concentre actuellement sur le développement du KRM-II-81 pour le traitement de l'épilepsie et de la douleur aiguë et chronique qui comprend la douleur inflammatoire et neuropathique, que l'on appelle simplement la douleur. Les découvertes d'une large activité antiépileptique dans des modèles d'épilepsie pharmacorésistante et dans des modèles de douleur ont encouragé le développement de ce composé. Le D5-KRM-II-81, un analogue structurellement apparenté, est en cours d'évaluation par EndeavourRx en tant que substitut puissant et biodisponible par voie orale qui sera utilisé au besoin au fur et à mesure que le KRM-II-81 entre dans son développement clinique. Des doses de D5-KRM-II-81 aussi faibles que 2 mg/kg ont permis une exposition durable du plasma et du cerveau des rats après administration orale. Il est important de noter que, comme le KRM-II-81, le D5-KRM-II-81 a complètement empêché les crises cloniques, les crises toniques et la létalité induites par le pentylène-tétrazol, un chimio-convulsivant antagoniste des récepteurs GABA. Des travaux expérimentaux sur le tissu cérébral épileptique humain provenant de patients résistants aux médicaments antiépileptiques standard sont en cours.