Scholar Rock a annoncé de nouvelles données précliniques montrant le potentiel de SRK-439 pour préserver la masse maigre et améliorer la santé métabolique dans le cadre d'une perte de poids saine. Ces données montrent que le SRK-439 maintient la masse maigre et améliore la perte de masse grasse lorsqu'il est utilisé en association avec un agoniste du récepteur GLP-1 (GLP-1 RA ; dans des expériences séparées avec le semaglutide et le liraglutide) chez des souris souffrant d'obésité induite par l'alimentation (DIO). Le traitement par SRK-439 a également entraîné une réduction supplémentaire de la glycémie à jeun au-delà des niveaux observés avec le semaglutide seul.

Les résultats détaillés ont été présentés par Melissa Fulham, PhD, de Scholar Rock, lors de la réunion Keystone Symposia?sObesity : Causes and Consequences à Vancouver, BC, Canada, le 5 février. En janvier, Scholar Rock a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis avait approuvé la demande de nouveau médicament de recherche (IND) de la société pour son essai de preuve de concept de phase 2 de l'apitegromab pour le traitement de l'obésité chez les patients prenant un AR GLP-1. Le début de l'essai est prévu pour la mi-2024 et les données de l'essai de phase 2 de l'apitegromab sont attendues pour la mi-2025. Parallèlement, Scholar Rock développe SRK-439, un nouvel inhibiteur sélectif de la myostatine, optimisé pour le traitement de l'obésité.

Sélectivité et affinité : SRK-439 agit en se liant sélectivement aux formes pro- et latentes de la myostatine, comme l'ont confirmé des tests ELISA in vitro qui montrent que SRK-439 ne se lie pas aux membres de la famille TGFß étroitement apparentés GDF11 et Activin A, qui, s'ils sont inhibés, ont tous deux des effets potentiellement néfastes en dehors du muscle. Les études ont confirmé que SRK-439 se lie à la myostatine latente avec une affinité de 0,579 nM. Cette sélectivité et cette affinité, associées à des caractéristiques de développement favorables et à une pharmacocinétique durable, suggèrent que SRK-439 pourrait être administré dans une formulation sous-cutanée et dans un faible volume de dose dans une population d'adultes souffrant d'obésité.

Modifications du poids corporel, de la masse maigre et de la masse grasse : La résonance magnétique nucléaire quantitative (RMNq) a été utilisée pour analyser la composition corporelle des souris DIO dans deux expériences distinctes. Dans la première, les souris ont reçu soit du liraglutide, à raison de 0,06 mg/kg par jour, soit du liraglutide, à la même dose, plus SRK-439 à raison de 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg par semaine. Dans la seconde expérience, les souris DIO ont reçu soit du semaglutide, à raison de 0,04 mg/kg par jour, soit du semaglutide, à la même dose, plus SRK-439 à raison de 0,1, 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg par semaine.

Le poids corporel total, la masse maigre et la masse grasse ont été évalués. Comme prévu, le liraglutide et le semaglutide ont réduit le poids corporel des souris DIO par rapport à la valeur de base. SRK-439 a diminué la perte de masse maigre induite par le GLP-1 RA en association avec le semaglutide (?7,55% à ?1,43% de changement par rapport à la ligne de base dans la masse maigre) et avec le liraglutide (1,98% à 5,55% par rapport à la ligne de base).

Ces résultats étaient dépendants de la dose : la masse maigre était davantage préservée à mesure que la dose de SRK-439 augmentait. SRK-439 a également amélioré la perte de masse grasse (?36,60% à ?46,32% par rapport à la ligne de base avec le semaglutide ; ?17,31% à ?19,04% par rapport à la ligne de base avec le liraglutide). SRK-439 est un nouvel inhibiteur préclinique expérimental de la myostatine qui présente une forte affinité in vitro pour la myostatine pro- et latente et qui conserve la spécificité de la myostatine (c'est-à-dire qu'il ne se lie pas au GDF11 ou à l'Activin-A), et qui est initialement développé pour le traitement de l'obésité.

D'après les données précliniques, SRK-439 a le potentiel de favoriser une gestion plus saine du poids en préservant la masse maigre. L'efficacité et la sécurité de SRK-439 n'ont pas été établies et SRK-439 n'a été approuvé pour aucune utilisation par la FDA ou tout autre organisme de réglementation.