SpringWorks Therapeutics, Inc. a annoncé que la société a commencé à déposer une demande d'autorisation de mise sur le marché (NDA) auprès de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le mirdametinib, un inhibiteur de MEK expérimental, pour le traitement des enfants et des adultes atteints de neurofibromes plexiformes associés à la neurofibromatose de type 1 (NF1-PN). La demande de NDA inclut les données de l'étude de phase 2b ReNeu, une étude multicentrique ouverte qui s'est déroulée sur 50 sites aux États-Unis et a recruté 114 patients dans deux cohortes (pédiatrique et adulte). Le critère d'évaluation principal était la confirmation du taux de réponse objective (ORR), défini comme une réduction de 20 % du volume de la tumeur cible, mesurée par IRM et évaluée par un examen central indépendant en aveugle (BICR).

À la date de clôture des données, le 20 septembre 2023, le taux de réponse objective confirmée par la BICR était de 52 % chez les patients pédiatriques et de 41 % chez les patients adultes. Le traitement par le mirdametinib a permis d'obtenir des réponses profondes et durables et d'améliorer de manière significative les principaux critères d'évaluation secondaires rapportés par les patients. Les patients pédiatriques et adultes de l'essai ReNeu ont connu des améliorations statistiquement significatives par rapport aux valeurs initiales de la douleur, de la qualité de vie et de la fonction physique, évaluées à l'aide de plusieurs outils de mesure des résultats rapportés par les patients.

Le mirdametinib a été généralement bien toléré dans l'essai, la majorité des effets indésirables (EI) étant de grade 1 ou 2. Les EI les plus fréquemment rapportés étaient des éruptions cutanées, des diarrhées et des vomissements dans la cohorte pédiatrique et des éruptions cutanées, des diarrhées et des nausées dans la cohorte adulte. La FDA et la Commission européenne ont accordé la désignation de médicament orphelin au mirdametinib pour le traitement de la NF1. La FDA a également accordé la désignation Fast Track pour le traitement des patients âgés de 2 ans et plus atteints de NF1-PN en progression ou entraînant une morbidité significative.

En juillet 2023, la FDA a accordé au mirdametinib la désignation de maladie pédiatrique rare pour le traitement de la NF1, ce qui permet de bénéficier d'un bon d'examen prioritaire après l'approbation de la FDA. SpringWorks prévoit d'achever le dépôt de la demande d'autorisation de mise sur le marché au deuxième trimestre 2024. ReNeu (NCT03962543) est un essai de phase 2b ouvert, multicentrique, en cours, qui évalue l'efficacité, la sécurité et la tolérabilité du mirdametinib chez des patients âgés de deux ans et plus atteints d'une PN inopérable associée à la NF1 et entraînant une morbidité importante.

L'étude a recruté 114 patients pour recevoir le mirdametinib à une dose de 2 mg/m2 deux fois par jour (dose maximale de 4 mg deux fois par jour) sans tenir compte de l'alimentation. Le mirdametinib est administré par voie orale selon un schéma posologique de 3 semaines avec 1 semaine de repos et a une formulation pédiatrique (comprimé dispersible) pour les patients qui ne peuvent pas avaler une pilule. Le critère d'évaluation principal de l'essai ReNeu est le taux de réponse objective confirmée, défini comme une réduction de 20 % du volume de la tumeur cible, mesurée par IRM et évaluée par le BICR.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la sécurité et la tolérabilité, la durée de la réponse et les changements par rapport à l'état initial dans les résultats rapportés par les patients. La neurofibromatose de type 1 (NF1) est une maladie génétique rare due à des mutations du gène NF1, qui code pour la neurofibromine, un suppresseur clé de la voie MAPK.1,2 La NF1 est la forme la plus courante de neurofibromatose, avec une incidence mondiale à la naissance estimée à environ 1 sur 2 500 individus, et environ 100 000 patients vivant avec la NF1 aux États-Unis.3,4 L'évolution clinique de la NF1 est hétérogène et se manifeste par une variété de symptômes dans de nombreux systèmes organiques, notamment une pigmentation anormale, des déformations du squelette, une croissance tumorale et des complications neurologiques, telles que des troubles cognitifs.5 Les patients atteints de NF1 ont une espérance de vie réduite de 8 à 15 ans en moyenne par rapport à la population générale. Les patients atteints de NF1 ont environ 30 à 50 % de risque de développer des neurofibromes plexiformes, ou PN, qui sont des tumeurs qui se développent de manière infiltrante le long de la gaine des nerfs périphériques et qui peuvent entraîner une défiguration sévère, des douleurs et une déficience fonctionnelle ; dans de rares cas, la NF1-PN peut être fatale.6,7 Les patients atteints de NF1-PN peuvent également présenter d'autres manifestations, notamment des déficits neurocognitifs et des retards de développement.

Les NF1-PN sont le plus souvent diagnostiquées au cours des deux premières décennies de la vie.9 Ces tumeurs peuvent être agressives et sont associées à des morbidités cliniquement significatives ; typiquement, elles se développent plus rapidement pendant l'enfance.10,11 L'ablation chirurgicale de ces tumeurs est difficile en raison du schéma de croissance infiltrative de la tumeur le long des nerfs et peut entraîner des lésions nerveuses permanentes et un défigurement.12 Le mirdametinib est une petite molécule allostérique inhibitrice de la MEK, puissante et administrée par voie orale, en cours de développement comme traitement monothérapeutique des neurofibromes plexiformes associés à la neurofibromatose de type 1 (NF1-PN) et des gliomes de bas grade (LGG), ainsi que comme thérapie combinée pour le traitement de plusieurs sous-ensembles de tumeurs solides métastatiques définies par des biomarqueurs. Le mirdametinib est un médicament expérimental dont la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies. Le mirdametinib est conçu pour inhiber MEK1 et MEK2, qui occupent des positions centrales dans la voie des MAPK.

La voie MAPK est un réseau de signalisation clé qui régule la croissance et la survie des cellules et qui joue un rôle central dans de nombreuses indications en oncologie et dans des maladies rares lorsqu'elle est génétiquement altérée. La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis et la Commission européenne ont accordé au mirdametinib la désignation de médicament orphelin pour le traitement de la NF1, et la FDA a accordé la désignation Fast Track pour le traitement des patients âgés de 2 ans et plus atteints de NF1-PN en progression ou entraînant une morbidité significative.