Zymeworks Inc. a annoncé cinq présentations comprenant de nouvelles données issues de ses programmes en phase de développement préclinique lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research qui se tiendra à San Diego, en Californie, du 5 au 10 avril 2024. ZW191 est un conjugué anticorps-médicament ciblant le FR qui se différencie par son nouvel anticorps et sa nouvelle charge utile d'inhibiteur de la topoisomérase I. L'activité préclinique convaincante de ZW191 a permis d'obtenir des résultats très positifs. Le profil d'activité préclinique convaincant soutient le développement du ZW191 dans de multiples types de tumeurs, y compris les cancers de l'ovaire à taux de FR élevé/moyen/faible et d'autres indications exprimant le FR, notamment le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de l'endomètre et le cancer du sein triple-négatif.

Une demande d'autorisation de mise sur le marché d'un nouveau médicament expérimental ou d'un équivalent étranger est prévue pour 2024. Principaux résultats : Internalisation, libération de la charge utile et pénétration des sphéroïdes supérieures à celles d'autres anticorps multispécifiques à cible FR. La charge utile active au niveau des passants stimule l'activité dans des contextes où l'expression des FR est hétérogène.

Bien toléré, avec une dose maximale non sévèrement toxique de 60 mg/kg chez les primates non humains. L'hétérogénéité de l'expression des cibles entre les patients et à l'intérieur des tumeurs est un obstacle à la conception d'ADC ciblant un seul antigène associé à la tumeur. Tandis que les charges utiles actives de proximité atténuent l'hétérogénéité de la cible intra-tumorale, les ADC bispécifiques qui ciblent deux TAA différents de manière indépendante constituent une approche supplémentaire pour surmonter les limitations associées au profil d'expression d'un antigène cible unique.

L'identification du format optimal d'anticorps bispécifique adapté à l'administration de la charge utile à deux antigènes tumoraux indépendants est toutefois essentielle pour cette approche ADC bispécifique. Pour relever ce défi, une nouvelle approche de conception et de criblage d'ADC bispécifiques a été employée, en utilisant FR et NaPi2b comme paire de cibles exemplaires, indépendamment exprimées dans divers types de cancer. Principaux résultats : En s'appuyant sur AzymetricTM, la bioconjugaison, la spectrométrie de masse analytique et le criblage fonctionnel à haut débit, un processus de génération et de caractérisation rapide d'ADC bispécifiques a été établi pour identifier le format, le paratope et la valence optimaux.

Une bibliothèque de 48 molécules ADC bispécifiques ciblant conjointement FR et NaPi2b a été rapidement générée, couvrant de multiples paratopes, formats d'anticorps et bins de valence (1+1, 2+1, 2+2). Le criblage fonctionnel de la bibliothèque sur de multiples lignées cellulaires cancéreuses exprimant FR et/ou NaPi2b a révélé des plages de liaison, d'internalisation et de cytotoxicité qui dépendaient de l'épitope, de la valence et de la géométrie du format. Les conjugués anticorps-médicaments constituent une classe efficace de thérapies anticancéreuses composées d'une charge de liaison conjuguée à un anticorps monoclonal ciblant un TAA, afin de permettre la délivrance de la charge cytotoxique aux cellules cancéreuses.

Les modèles standard actuels de monocouche in vitro ne reflètent pas suffisamment la complexité des tissus tumoraux in vivo, notamment en ce qui concerne l'interaction entre les produits thérapeutiques à base de protéines, tels que les anticorps, dans un environnement tridimensionnel (3D). Pour y remédier, une méthodologie permettant de produire des modèles sphéroïdes 3D in vitro à partir de lignées cellulaires cancéreuses de manière rapide, robuste et uniforme a été mise au point. Des méthodes ont ensuite été intégrées pour évaluer la capacité de pénétration tissulaire et l'activité cytotoxique d'anticorps ou d'ADC structurellement distincts portant diverses classes de charges utiles ciblant de multiples TAA.

Principaux résultats : Une méthode facilement applicable pour la génération rapide de sphéroïdes de lignées cellulaires cancéreuses a été établie et appliquée à plus de 50 lignées cellulaires cancéreuses immortalisées distinctes dérivées de plus de 10 types de tissus, présentant des caractéristiques morphologiques variées, avec un taux de réussite supérieur à 95 %. Des essais in vitro ont été mis au point pour évaluer la capacité de pénétration des sphéroïdes et l'activité cytotoxique en 3D des anticorps multispécifiques et des ADC, ce qui permet d'interroger divers formats d'anticorps et classes de charges utiles. Ces modèles et essais 3D sont des outils fonctionnels précieux qui permettent de mieux traduire l'activité in vitro et in vivo, ce qui facilite la caractérisation des candidats ADC thérapeutiques et leur progression dans le pipeline.

La faible infiltration des cellules T et l'anergie des cellules T sont des défis associés au traitement des tumeurs solides avec les engageurs de cellules T bispécifiques conventionnels CD3- 1. En optimisant le "signal 1" (CD3) et le "signal 2" dans le contexte d'une seule molécule, les TCE trispécifiques costimulants ont le potentiel d'augmenter les réponses thérapeutiques au-delà de ce qui est réalisable avec les TCE conventionnels basés sur le CD3 en stimulant la prolifération des cellules T chez les patients dont les tumeurs sont peu infiltrées et en fournissant un contrôle anti-tumoral plus durable en améliorant l'activation des cellules T. Principaux résultats : Par rapport aux TCE bispécifiques de comparaison, la molécule principale CLDN18.2 TriTCE Co-Stim favorise l'élimination des cellules tumorales par les lymphocytes T à de faibles rapports E:T, présente une activité soutenue des lymphocytes T dans des essais de provocation en série et soutient une activité antitumorale supérieure dans des modèles humanisés de cancer gastrique.

La conception de TriTCE Co-stim facilite la liaison obligatoire des cellules T en cis et l'activation de CD28 qui nécessite le co-engagement de CD3. Aucun niveau de cytokine détectable n'a été observé lors de l'incubation avec des cellules mononucléaires du sang périphérique humain en l'absence d'engagement de la cible tumorale. CLDN18.2 TriTCE Co-stim a été bien toléré chez les primates non humains lors d'administrations répétées, avec des élévations minimes des cytokines périphériques et aucun changement histopathologique sur la cible n'a été observé. 2 Le cancer du poumon à petites cellules (CPPC) est un cancer neuroendocrinien agressif qui présente un mauvais pronostic et dont les besoins médicaux non satisfaits sont importants.

DLL3 est une cible thérapeutique exprimée de manière sélective dans le CPPC et d'autres tumeurs neuroendocrines. Des TCE bispécifiques ciblant DLL3 sont entrés en clinique et ont démontré une activité antitumorale encourageante chez les patients atteints de SCLC3,4 ; cependant, le SCLC est souvent caractérisé par un microenvironnement immunosuppresseur et une faible infiltration des cellules T, ce qui peut limiter l'activité clinique des activateurs de CD3. DLL3 TriTCE Co-Stim est un TriTCE conçu pour engager de manière optimale CD3 et CD28 afin de rediriger et d'améliorer les réponses des cellules T cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant DLL3, tout en maintenant un profil de sécurité souhaité.

Cette approche a le potentiel d'améliorer les résultats pour les patients, en particulier ceux qui ont des tumeurs peu infiltrées, en augmentant la profondeur et la durabilité de la réponse. En utilisant la plateforme TriTCE Co-Stim de Zymeworks en combinaison avec ses technologies AzymetricTM et EFECTTM, la société a généré un panel de formats d'anticorps DLL3 TriTCE Co-Stim et a évalué de multiples formats, géométries et affinités de paratope, ce qui a permis d'optimiser la sélectivité et l'activité afin de promouvoir un index thérapeutique élargi avec une activité anti-tumorale accrue. Principaux résultats : Induit une plus grande cytotoxicité in vitro et améliore la prolifération et la survie des cellules T par rapport aux TCE bispécifiques.

Il n'y a pas de réticulation des cellules T et les cellules T se lient obligatoirement en cis à CD28, ce qui nécessite un coengagement de CD3. Améliore la régression tumorale in vivo dans un modèle de xénogreffe humanisée de SCLC par rapport à un TCE de référence clinique.