AC Immune SA a annoncé que son partenaire de développement a programmé le lancement d'une étude clinique de phase 2b pour évaluer l'ACI-35.030 (JNJ-64042056) chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer préclinique, c'est-à-dire des personnes qui ne présentent pas encore de symptômes. ACI-35.030 est une immunothérapie active ciblée expérimentale, sélective de la protéine Tau pathologique phosphorylée (pTau). Des études ont montré que la protéine pTau est en corrélation avec la progression de la maladie d'Alzheimer et l'essai vise à démontrer que l'ACI-35.030 peut prévenir ou ralentir la progression de la pathologie tau et l'apparition des symptômes cliniques. L'essai de phase 2b ReTain est un essai potentiellement enregistrable et est une étude clinique randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo chez des participants atteints de MA préclinique afin d'évaluer l'effet clinique de l'immunisation active avec l'ACI-35.030. Elle est conçue pour tester l'hypothèse selon laquelle l'ACI-35.030 a un effet modificateur de la maladie qui peut retarder ou prévenir l'apparition de troubles cognitifs ou d'autres symptômes cliniques chez les personnes atteintes de MA préclinique grâce à l'inhibition de l'ensemencement et de la propagation de la protéine Tau pathologique.

Environ 500 participants atteints de MA préclinique (cognitivement normaux, amyloïdes positifs, Tau positifs) seront randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir une dose unique d'ACI-35.030 ou un placebo, sous forme d'injections intramusculaires, pendant une durée maximale de 4 ans. Le critère d'évaluation principal sera le déclin cognitif évalué par le score PACC-5 (Preclinical AD Cognitive Composite 5), qui combine des tests évaluant la mémoire épisodique, les fonctions exécutives chronométrées et la cognition globale. Ce score est suffisamment sensible pour détecter des changements précoces de la fonction cognitive, avant même que les premiers signes cliniques de troubles cognitifs légers (MCI) ne soient apparents2.

Le principal critère d'efficacité secondaire évaluera l'effet de l'ACI-35.030 sur la propagation et/ou l'accumulation de la pathologie Tau par rapport au placebo, tel que mesuré par imagerie TEP Tau dans la région d'intérêt du composite naïf Tau. L'imagerie TEP de la protéine Tau pathologique sera réalisée au début de l'étude et chaque année pendant 4 ans. Ce critère peut être suffisant pour une demande de licence biologique (BLA) visant à obtenir une autorisation accélérée de la Food & Drug Administration (FDA) des États-Unis, le critère principal servant de base à une autorisation traditionnelle.

ACI-35.030 (JNJ-64042056) est une immunothérapie active expérimentale conçue à partir de la plateforme SupraAntigen d'AC Immune. Sa formulation liposomale incorpore un antigène peptidique cible lié à la membrane et conformationnellement contraint, la protéine Tau phosphorylée (pTau), ainsi que des adjuvants et des peptides T auxiliaires non Tau. Un récent essai clinique de phase 1b/2a a montré que l'immunisation par ACI-35.030 provoquait rapidement, après la première injection, la production d'anticorps contre le pTau pathologique extracellulaire chez 100 % des patients âgés atteints de la maladie d'Alzheimer.

Il est important de noter que la réponse anticorps était soutenue, qu'elle pouvait être renforcée et qu'elle se concentrait sur les pTau pathologiques, y compris les filaments hélicoïdaux paires enrichis (ePHF). L'agrégation de pTau conduit à la formation de ePHF neurotoxiques et d'enchevêtrements de Tau. Les anticorps dirigés contre la protéine Tau non phosphorylée diminuent avec le temps.

À ce jour, aucun problème d'innocuité ou de tolérabilité n'a été observé après l'immunisation par l'ACI-35.030. La plateforme SupraAntigen d'AC Immune, validée cliniquement, utilise des liposomes propriétaires pour générer rapidement de nouveaux produits candidats pour l'immunothérapie active ainsi que les meilleurs anticorps monoclonaux pour l'immunisation passive contre les cibles clés des maladies neurodégénératives. Les anticorps générés par la plateforme sont hautement spécifiques des conformations pathologiques des protéines mal repliées et ont fait preuve d'une grande sécurité.

La plateforme SupraAntigen a généré avec succès deux immunothérapies actives et deux anticorps candidats qui ont été validés dans des études cliniques et a conduit à de multiples partenariats mondiaux avec des sociétés pharmaceutiques. En plus de cibler l'amyloïde-bêta et la protéine Tau, AC Immune a généré des anticorps spécifiques à la conformation contre des cibles émergentes des maladies neurodégénératives, notamment l'alpha-synucléine, le TDP-43 et la voie de l'inflammasome NLRP3.