Acumen Pharmaceuticals, Inc. a présenté les données sur les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) de l'étude INTERCEPT-AD de phase 1 sur le sabirnetug (ACU193) lors d'une présentation orale à la Conférence internationale sur les maladies d'Alzheimer et de Parkinson et les troubles neurologiques connexes (AD/PD) à Lisbonne, au Portugal, et en ligne. Acumen a également présenté un poster exposant la méthode utilisée pour développer un essai inédit permettant de mesurer l'engagement de la cible d'un anticorps sélectif AbO. Le sabirnetug d'Acumen est le premier anticorps monoclonal humanisé à démontrer cliniquement l'engagement sélectif des AßO, une forme soluble et hautement toxique d'Aß qui s'accumule au début de la maladie d'Alzheimer et qui déclenche le dysfonctionnement synaptique et la neurodégénérescence.

Les résultats préliminaires positifs obtenus auprès de 62 participants à l'essai de phase 1 INTERCEPT-AD (NCT04931459) ont été communiqués en juillet 2023, et des informations supplémentaires issues d'analyses exploratoires ont confirmé la preuve du mécanisme de sabirnetug et son vaste potentiel thérapeutique en tant que traitement de nouvelle génération de la maladie d'Alzheimer à un stade précoce. Sabirnetug (ACU193) abaisse les taux de neurogranine et de pTau181 dans le LCR lors de l'étude INTERCEPT-AD sur la MA précoce : Plusieurs biomarqueurs clés du LCR sont associés aux changements pathologiques qui surviennent dans la MA, et des données suggèrent que ces biomarqueurs pourraient mieux refléter la pathologie sous-jacente de la MA que l'imagerie seule.Les résultats des échantillons de LCR prélevés avant et après l'exposition au médicament dans l'étude INTERCEPT-AD ont été présentés et évalués pour les biomarqueurs indicatifs de la pathologie amyloïde (rapport Aß42/40), de la pathologie tau (pTau181, pTau217), de la lésion neuronale (tau totale) et de la lésion synaptique (neurogranine). Sabirnetug a eu une tendance dose-dépendante observée dans les cohortes de doses multiples ascendantes sur les niveaux de pTau181, pTau217 tau totale, neurogranine et le rapport Aß42/Aß40 dans le LCR, ce qui est cohérent avec les effets pharmacologiques en aval après seulement trois administrations du médicament.

Les principaux résultats sont les suivants : Amélioration des biomarqueurs associés à la pathologie de la MA, y compris des niveaux de neurogranine (-13,9 %) et de pTau181 (-13.0%) et une tendance à l'augmentation du ratio Aß42/40 avec 60 mg/kg Q4W par rapport au groupe placebo ; une corrélation nominalement significative entre l'engagement cible des AßOs et la modification de la neurogranine pour toutes les doses, ce qui soutient l'effet du médicament ; et une tendance à la corrélation entre l'engagement cible des AßOs et la modification de p-tau181 pour toutes les doses, ce qui soutient également l'effet du médicament. Ces résultats confirment l'existence d'un lien biologique entre sabirnetug, la neurogranine et pTau181 et sont cohérents avec le mécanisme d'action proposé par sabirnetug et l'engagement ciblé des AßO, car les effets de sabirnetug sur ces deux biomarqueurs sont plus étroitement liés à la fixation des AßO qu'à la réduction de la plaque. Target Engagement in INTERCEPT-AD : Development of a Novel Assay Measuring Sabirnetug (ACU193)-Amyloid Beta Oligomer Complexes in Human CSF : En outre, Acumen a présenté un poster détaillant sa méthode pour développer le premier essai pour mesurer directement l'engagement cible des AßO par une immunothérapie (mesuré par le complexe sabirnetug-AßO dans le CSF) dans l'essai INTERCEPT-AD.

La nouvelle configuration du test a été adaptée pour détecter sélectivement le complexe sabirnetug-AßO dans le LCR comme mesure directe de l'engagement de la cible, montrant des augmentations claires liées à la dose dans l'engagement de la cible dans toutes les cohortes. Ces données ont également permis de développer un modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique (PK/PD), qui a finalement démontré que les doses les plus élevées utilisées dans INTERCEPT-AD (60 mg/kg Q4W et 25mg/kg Q2W) s'approchaient de l'engagement maximal de la cible, comme cela a été présenté en octobre 2023. Acumen est en bonne voie pour lancer un essai de phase 2 évaluant le sabirnetug au premier semestre 2024 et une étude de phase 1 par voie sous-cutanée à la mi-2024.