Aldeyra Therapeutics, Inc. a annoncé l'avancement de sa plateforme de modulateurs RASP, y compris la soumission prévue à la FDA d'une proposition d'expansion de l'essai clinique de phase 2 du modulateur RASP expérimental ADX-629 dans le syndrome de Sjogren-Larsson pour inclure les patients pédiatriques, le lancement d'un essai clinique de phase 2 de l'ADX-629 dans l'hépatite alcoolique modérée, la soumission d'une demande d'IND du modulateur RASP expérimental ADX-246 pour un essai clinique de phase 1 qui devrait être étendu aux patients atteints de dermatite atopique, la soumission anticipée d'une demande d'IND du modulateur RASP expérimental ADX-248 pour un essai clinique de phase 1/2 chez des patients atteints de la forme sèche de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) et d'un déficit d'adaptation à l'obscurité, et le lancement d'un programme préclinique de modulateurs RASP dans les maladies métaboliques. Le syndrome de Sjogren-Larsson est une erreur innée rare du métabolisme due à des mutations de l'aldéhyde gras déshydrogénase, qui entraîne une accumulation d'alcools gras et d'aldéhydes gras. La maladie se caractérise cliniquement par un retard cognitif, une spasticité et une atteinte dermique.

Il n'existe pas de traitement approuvé par la FDA pour le syndrome de Sjogren-Larsson. L'ADX-629, administré deux fois par jour pendant 90 jours, a terminé les tests cliniques initiaux chez trois patients adultes dans le cadre d'un essai clinique parrainé par un investigateur. Une normalisation générale de la majorité des signatures métabolomiques anormales a été observée, ainsi qu'une réduction de l'accumulation d'alcools gras.

Une proposition d'extension de l'essai clinique à des patients pédiatriques devrait être soumise à la FDA au cours du premier semestre 2024. L'hépatite alcoolique modérée est une maladie courante qui entraîne une morbidité et une mortalité importantes en raison de l'atteinte hépatique et des complications qui en découlent. Il n'existe aucune thérapie approuvée par la FDA pour l'hépatite alcoolique.

Dans des modèles précliniques de toxicité de l'éthanol, l'ADX-629 a réduit les niveaux hépatiques de RASP, de triglycérides et de cytokines inflammatoires. Dans un essai clinique de phase 2 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, annoncé l'année dernière, l'ADX-629 a réduit, par rapport au placebo, les rougeurs dermiques (P=0,0007), augmenté le temps d'équilibre du test de Romberg (P=0,02) et abaissé les niveaux d'acétaldéhyde, métabolite du RASP de l'éthanol (P=0,03), suite à une exposition aiguë à l'alcool. L'essai clinique de phase 2 sur l'hépatite alcoolique modérée vise à évaluer l'activité de l'ADX-629, administré par voie orale deux fois par jour pendant 90 jours, initialement chez environ 10 patients.

Le critère d'évaluation principal est la sécurité et la tolérabilité ; les critères d'évaluation secondaires comprennent les biomarqueurs de la fonction hépatique, le score MELD (Model for End-Stage Liver Disease), le taux d'hospitalisation et le taux de mortalité. Les premiers résultats de la première cohorte de patients sont attendus pour le second semestre 2024. La dermatite atopique est une maladie courante caractérisée par un dérèglement immunitaire qui entraîne une hyperréactivité à des facteurs endogènes et exogènes, dont potentiellement RASP.

Il n'existe pas de thérapie orale largement acceptée pour le traitement des patients atteints de dermatite atopique légère à modérée. Les résultats récemment annoncés d'un essai clinique de phase 2 ouvert de 90 jours portant sur l'ADX-629 administré par voie orale à huit patients atteints de dermatite atopique légère à modérée ont démontré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente des résultats évalués par l'investigateur et rapportés par les patients sur un certain nombre d'évaluations physiologiques et psychosociales différentes, y compris la résolution complète de la surface corporelle affectée observée chez un patient et l'élimination des démangeaisons rapportée par deux patients. Sur la base des résultats de l'essai clinique, une demande d'autorisation de mise sur le marché (IND) du modulateur RASP expérimental de nouvelle génération ADX-246 pour un essai clinique de phase 1 chez des volontaires sains a été soumise à la FDA et devrait être élargie pour inclure des essais cliniques chez des patients atteints de dermatite atopique.

L'essai clinique devrait être lancé au cours du premier semestre 2024 et les premiers résultats sont attendus au cours du second semestre 2024. La DMLA est une maladie courante, dont la forme dite sèche se caractérise par l'accumulation de métabolites toxiques dans la rétine et par un déficit visuel, qui commence généralement par une difficulté à voir dans des conditions de faible luminosité. Les métabolites de RASP sont associés à un compromis dans l'adaptation à l'obscurité.

Sur la base de données démontrant que la modulation de RASP réduit l'accumulation de métabolites toxiques dans un modèle préclinique de DMLA, une demande d'IND du modulateur RASP expérimental de nouvelle génération ADX-248 devrait être soumise en 2024. L'essai clinique de phase 1/2 devrait inclure des patients atteints de DMLA sèche et présentant un déficit d'adaptation à l'obscurité. En soulignant l'avancement de la plateforme RASP et la sélection d'indications cliniques clés pour le développement futur, Aldeyra a publié un pipeline ciblé.

Les programmes précédemment annoncés de l'ADX-629 dans la toux chronique et le syndrome néphrotique idiopathique ont été retirés de la liste des priorités en raison de problèmes de réglementation et de faisabilité des essais, respectivement. En outre, un nouveau programme préclinique de modulation de RASP dans les maladies métaboliques a été annoncé, soutenu par un certain nombre d'essais cliniques avec l'ADX-629 qui ont démontré une réduction des triglycérides et du cholestérol. Sur la base des commentaires de l'évaluation spéciale du protocole reçus de la FDA la semaine dernière sur le reproxalap dans la maladie des yeux secs, Aldeyra a modifié le protocole d'essai clinique proposé et le plan d'analyse statistique.