Allogene Therapeutics, Inc. a annoncé la publication d'une revue de cas dans Molecular Therapy concernant le seul patient traité avec ALLO-501A qui a présenté un réarrangement chromosomique. Les conclusions de ce rapport font progresser la compréhension de la présence de la variabilité génomique au niveau chromosomique dans les lymphocytes matures, élargissant ainsi les connaissances dans le domaine de la thérapie génique et cellulaire. Le développement de produits CAR T prêts à l'emploi (allogéniques) qui utilisent des cellules de donneurs sains a le potentiel de rendre les thérapies CAR T évolutives et accessibles à davantage de patients.

L'édition de gènes est une technique courante déployée pour créer des cellules CAR T allogéniques et d'autres candidats à la thérapie cellulaire par ingénierie. L'édition de gènes a le potentiel d'induire des inversions chromosomiques comme conséquence de la recombinaison génétique post-clivage. Le rapport de cas de la société décrit une inversion du chromosome 14 chez un patient traité avec des cellules modifiées génétiquement.

La prudence initiale entourant ce cas a conduit à une mise en attente clinique de la Food and Drug Administration (FDA) américaine en octobre 2021 à travers les essais cliniques AlloCAR T de la Société. Une enquête approfondie a conclu que l'inversion chromosomique n'était pas liée à l'édition de gènes TALEN® ou au processus de fabrication d'Allogene et n'avait aucune signification clinique, ce qui a entraîné la levée de la suspension clinique trois mois plus tard. L'enquête concernait une population de cellules CAR T allogéniques contenant une inversion du chromosome 14 qui a été détectée accidentellement 47 jours après l'administration d'ALLO-501A.

Le réarrangement n'était pas détectable dans les lots de fabrication utilisés pour traiter le patient ou dans tout autre lot fabriqué par Allogene. Une analyse moléculaire approfondie de l'inversion, qui était éloignée des sites d'édition de gènes TALEN ou d'insertion de vecteurs lentiviraux, a révélé que les points de rupture correspondaient à des sites génomiques bien connus pour être utilisés par les voies de recombinaison des cellules B et T, ce qui indique que l'inversion était le résultat d'une biologie normale des cellules T. Une vaste enquête a été entreprise, et l'inversion n'était détectable dans aucun autre échantillon de patient évalué par Allogene à partir de cet essai et d'autres essais.

Le rapport a également conclu que l'inversion s'est produite spontanément après la perfusion d'ALLO-501A. Il n'y avait aucune preuve que l'expansion de ce clone était la conséquence de l'inversion, et aucune signification clinique n'a été attribuée à cet événement. En octobre 2022, Allogene a lancé le premier essai clinique de phase 2 potentiellement pivotal du CAR T allogénique ALLO-501A (essai ALPHA2) chez des patients atteints de LBCL r/r.