Arcus Biosciences, Inc. a annoncé des données prometteuses de survie globale issues de l'étude ARC-8, une étude de phase 1b co-développée avec Gilead Sciences. ARC-8 est l'étude du quemliclustat, une petite molécule expérimentale inhibitrice de CD73, associée à une chimiothérapie avec ou sans zimberelimab, un anticorps anti-PD-1 expérimental, chez des patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique (mPDAC) non encore traité. Les résultats seront présentés lors du 2024 American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Cancers Symposium (ASCO GI).

Les résultats qui seront présentés comprennent les données de tous les patients (n=122) atteints d'adénocarcinome gastro-intestinal mPDAC naïf de traitement (en première intention) qui ont reçu 100 mg de quémliclustat plus une chimiothérapie avec ou sans zimberelimab dans les cohortes d'escalade de dose, d'expansion de dose et de randomisation de l'étude ARC-8. Les données ont été arrêtées au 19 juin 2023. Les données relatives à la survie globale médiane (SGM) pour les deux schémas thérapeutiques à base de quémliclustat étaient numériquement supérieures aux données historiques de référence pour la chimiothérapie seule, qui ont montré une SGM d'environ neuf mois. L'équipe Medidata AI, qui fait partie de Medidata, une société de Dassault Systèmes, a réalisé une analyse post hoc dans laquelle elle a construit un bras de contrôle synthétique composé de patients traités par gemcitabine/nab-paclitaxel dans le cadre d'études cliniques de phase 2 et 3 portant sur le cancer du pancréas métastatique de première intention.

Les patients de ces études ont été appariés 1:1 au pool de 122 patients traités avec les schémas à base de 100 mg de quémliclustat dans l'étude ARC-8, sur la base des données démographiques et des principales caractéristiques de base telles que le statut de performance ECOG, les métastases hépatiques et les antécédents chirurgicaux. La SCA appariée a été construite sur la base d'un plan d'analyse pré-spécifié avant que les données de SG ne soient décodées et analysées par l'équipe de Medidata AI. L'analyse a montré que les patients de l'étude ARC-8 vivaient plus longtemps que les patients du groupe témoin apparié.

Plus précisément, ces résultats ont montré que les patients de l'étude ARC-8 ont bénéficié d'une réduction de 37 % du risque de décès : une réduction de 37 % du risque de décès, HR=0,63 (IC : 0,47 ? 0,85, p=0,0030) et une augmentation de 5,9 mois de la durée de vie moyenne (15,7 vs 9,8 mois) par rapport au groupe témoin apparié. Les données d'efficacité pour les groupes groupés d'augmentation de la dose, d'expansion de la dose et randomisés, ainsi que les données de l'étude SCA, sont résumées ci-dessous : Aucun nouveau signal de sécurité n'a été observé dans l'étude.

Les effets indésirables les plus fréquents (grade 3 ou plus) ont été la neutropénie (37,9 %, 34,4 % et 38,7 %) et l'anémie (27,6 %, 26,2 % et 23,7 %), respectivement, pour les cohortes A2, A1 et le pool Q100 QZ+G/nP. Cinq décès ont été rapportés et aucun n'a été considéré par les investigateurs de l'étude comme étant lié au quemliclustat ou au zimberelimab. Le quemliclustat et le zimberelimab sont des molécules expérimentales.

Arcus et Gilead n'ont reçu l'approbation d'aucune autorité réglementaire pour une quelconque utilisation au niveau mondial, et leur sécurité et leur efficacité dans le traitement du cancer du pancréas n'ont pas été établies. Le quemliclustat est une petite molécule inhibitrice de CD73 expérimentale, puissante et sélective. CD73 est le principal producteur enzymatique d'adénosine immunosuppressive dans le microenvironnement tumoral, et une forte expression de CD73 est associée à un pronostic significativement plus défavorable dans plusieurs types de tumeurs.

Il a été démontré que le quemliclustat bloque la production d'adénosine. Une fois les effets immunosuppresseurs de l'adénosine éliminés, l'activation des cellules immunitaires antitumorales peut être rétablie, ce qui entraîne la mort des cellules cancéreuses. Arcus et Gilead évaluent actuellement le quemliclustat en combinaison avec d'autres molécules du portefeuille de collaboration avec la chimiothérapie, y compris des études de phase 2 sur les cancers du poumon et du tractus gastro-intestinal supérieur.

L'essai ARC-8 est une étude de phase 1b, ouverte, à escalade de dose et à expansion de dose, visant à évaluer la sécurité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité clinique des combinaisons de la petite molécule inhibitrice de CD73 quémliclustat, de l'anticorps anti-PD-1 zimberelimab et de la chimiothérapie (gemcitabine /nab-paclitaxel, ou G/nP) chez des participants atteints d'un cancer du pancréas avancé. Après la phase d'escalade de dose, le quemliclustat 100 mg a été sélectionné comme dose d'expansion. Les patients ont été traités par 100 mg de quémliclustat toutes les deux semaines plus des doses standard de chimiothérapie et de zimberelimab (240 mg IV toutes les deux semaines) dans la Cohorte A (mPDAC naïf de traitement) de la phase d'expansion de dose et ont ensuite été randomisés 2:1 pour recevoir du quémliclustat plus du zimberelimab et de la chimiothérapie (Cohorte A1) ou du quémliclustat plus de la chimiothérapie (Cohorte A2).

Des analyses groupées ont été réalisées pour refléter 1) tous les patients naïfs de traitement ayant reçu 100 mg de quemliclustat plus du zimberelimab et une chimiothérapie lors des phases d'escalade de dose et d'expansion de dose et 2) tous les patients naïfs de traitement ayant reçu 100 mg de quemliclustat avec ou sans zimberelimab lors des phases d'expansion de dose et d'escalade de dose. Les critères d'évaluation comprenaient la sécurité, le taux de réponse global, la médiane de survie globale et la survie sans progression. En outre, une analyse comparant la cohorte All Pooled à un bras de contrôle synthétique (SCA) a été réalisée pour étudier les différences de caractéristiques des patients dans les cohortes de l'étude, en particulier en ce qui concerne la présence moindre de métastases hépatiques au début de l'étude dans la cohorte A2.

Le SCA était constitué de données d'essais cliniques historiques de patients traités par G/nP, dont les caractéristiques de base correspondaient à celles des participants à l'étude ARC-8. Le cancer du pancréas se produit dans le pancréas, un organe situé derrière l'estomac qui aide à la digestion et au contrôle de la glycémie. Le cancer du pancréas est l'un des cancers les plus agressifs, avec un pronostic sombre.

Environ 50 % des patients atteints de PDAC sont diagnostiqués dans un contexte métastatique, ce qui est associé à un taux de survie à 5 ans de seulement 3 %. Plus de 80 % des cancers du pancréas sont diagnostiqués à un stade avancé. La majorité (plus de 90 %) des cancers du pancréas sont des adénocarcinomes, un type de cancer qui se forme dans les tissus qui tapissent certains organes internes et libèrent des fluides tels que ceux qui aident à la digestion.

Les progrès dans le traitement du cancer du pancréas sont limités et la chimiothérapie est le traitement de référence depuis plus de 30 ans.