Takeda Pharmaceutical Company Limited et Arrowhead Pharmaceuticals Inc. ont annoncé les premiers résultats de l'étude clinique de phase 2 SEQUOIA sur le fazirsiran expérimental (TAK-999/ARO-AAT) pour le traitement de la maladie du foie associée au déficit en alpha-1-antitrypsine (AATD-LD). Les sociétés ont également fourni les grandes lignes d'une étude de phase 3 qui a été co-développée par Takeda et Arrowhead et qui sera menée par Takeda. D'autres résultats de l'étude SEQUOIA devraient être présentés lors d'une prochaine réunion médicale et soumis pour publication.

Principaux résultats de SEQUOIA : Les patients recevant 25 mg, 100 mg ou 200 mg de fazirsiran et présentant une fibrose de base (n=16) ont démontré une réduction moyenne dose-dépendante de la concentration sérique de la protéine alpha-1-antitrypsine mutante (Z-AAT) à la semaine 48 de 74%, 89% et 94%, respectivement. Les trois doses ont entraîné une réduction spectaculaire de la Z-AAT totale du foie, avec une réduction médiane de 94 % lors de la visite de biopsie du foie après le début du traitement. De plus, la charge de globules PAS-D, une mesure histologique de l'accumulation de Z-AAT, a été réduite d'une moyenne de base de 5,9 à une moyenne post-base de 2,3 lors de la visite de biopsie hépatique post-base.

Une amélioration de l'inflammation portale a été observée chez 42% des patients tandis que seulement 7% ont montré une aggravation. Enfin, 50 % des patients ont obtenu une amélioration de la fibrose d'au moins un point selon le stade METAVIR. En revanche, à la semaine 48, les patients sous placebo qui présentaient une fibrose de base (n=9) n'ont pas vu de changements significatifs par rapport à la ligne de base dans le Z-AAT sérique, une augmentation de 26% du Z-AAT hépatique, aucun changement significatif dans la charge globulaire PAS-D, aucun patient sous placebo n'a connu une amélioration de l'inflammation portale alors que 44% ont connu une aggravation, et 22% des patients sous placebo ont connu une aggravation alors que 38% ont connu une amélioration de la fibrose lors de la visite de biopsie hépatique post-ligne de base.

Ce résultat souligne la variabilité connue de l'évaluation histologique de la fibrose. Avec un échantillon de plus grande taille, comme dans l'étude de phase 3 prévue, le taux d'amélioration chez les patients recevant le placebo pourrait se rapprocher davantage des résultats des études de l'histoire naturelle des patients non traités atteints de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées. Le fazirsiran a été bien toléré, les événements indésirables apparus au cours du traitement rapportés à ce jour étant généralement bien équilibrés entre les groupes fazirsiran et placebo.

Il n'y a eu aucun événement indésirable apparu au cours du traitement ayant entraîné l'arrêt du traitement, l'interruption de la dose ou l'abandon prématuré de l'étude dans aucun des groupes étudiés. Comparé au placebo, aucun changement dose-dépendant ou cliniquement significatif n'a été observé dans les tests de fonction pulmonaire sur 1 an avec le fazirsiran. dvancer l'étude de phase 3 du Fazirsiran : Ce mois-ci, Takeda prévoit de lancer le TAK-999-3001, une étude de phase 3 randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, pour évaluer l'efficacité et la sécurité du fazirsiran dans le traitement de la maladie du foie associée au déficit en alpha-1-antitrypsine avec une fibrose de stade F2 à F4 selon METAVIR.

Environ 160 patients seront randomisés 1:1 pour recevoir du fazirsiran ou un placebo. Le critère d'évaluation principal de cette étude est une diminution par rapport à la ligne de base d'au moins un stade de fibrose histologique METAVIR dans la biopsie du foie lue de manière centralisée et effectuée à la semaine 106 chez les patients présentant une fibrose de stade F2 et F3 METAVIR. A propos du Fazirsiran : Le Fazirsiran est un traitement expérimental potentiel d'interférence ARN (ARNi), premier de sa catégorie, conçu pour réduire la production de la protéine alpha-1 antitrypsine mutante (Z-AAT) comme traitement potentiel de la maladie génétique rare du foie associée à l'AATD.

On pense que l'accumulation de Z-AAT est la cause de la maladie hépatique progressive chez les patients atteints d'AATD. La réduction de la production de la protéine inflammatoire Z-AAT devrait stopper la progression de la maladie du foie et permettre potentiellement au foie de se régénérer et de se réparer. Fazirsiran a reçu de la FDA américaine la Breakthrough Therapy Designation (BTD) en juillet 2021 et la désignation de médicament orphelin en février 2018 pour le traitement de l'AATD-LD.

À propos de l'étude de phase 2 SEQUOIA : SEQUOIA (NCT03945292) est une étude de phase 2 multidoses, contrôlée par placebo, visant à déterminer la sécurité, la tolérance et l'effet pharmacodynamique du fazirsiran (TAK-999, ARO-AAT) chez 42 patients atteints d'AATD-LD. Les patients ont été enrôlés dans trois cohortes pour recevoir du fazirsiran à des doses de 25 mg (n=9), 100 mg (n=8), 200 mg (n=9), ou un placebo correspondant (n=14). Tous les participants éligibles ont reçu une biopsie avant la dose et ceux présentant une fibrose de base (n=25) ont reçu une biopsie post-base à la semaine 48.

Les participants traités se sont également vu proposer la possibilité de poursuivre le traitement dans le cadre d'une extension ouverte (OLE). À propos de l'accord de collaboration et de licence entre Takeda et Arrowhead : En octobre 2020, Arrowhead et Takeda ont annoncé un accord de collaboration et de licence pour développer le fazirsiran. Selon les termes de l'accord, Arrowhead et Takeda co-développeront le fazirsiran, qui, s'il est approuvé, sera co-commercialisé aux États-Unis selon une structure de partage des bénéfices à 50/50.

En dehors des États-Unis, Takeda dirigera la stratégie de commercialisation mondiale et recevra une licence exclusive pour commercialiser le fazirsiran, Arrowhead pouvant recevoir des redevances échelonnées de 20-25% sur les ventes nettes. Arrowhead a reçu un paiement initial de 300 millions de dollars et est éligible pour recevoir des étapes potentielles de développement, réglementaires et commerciales jusqu'à 740 millions de dollars. À propos de la maladie hépatique associée au déficit en alpha-1-antitrypsine : Le déficit en alpha-1-antitrypsine (DATA) est une maladie génétique rare associée à une maladie du foie chez les enfants et les adultes et à une maladie pulmonaire chez les adultes.

On estime que le TCAA touche 1 personne sur 3 000 à 5 000 aux États-Unis et 1 personne sur 2 500 en Europe, dont 35 % peuvent développer une maladie du foie. La protéine AAT est principalement synthétisée et sécrétée par les hépatocytes. Sa fonction est d'inhiber les enzymes qui peuvent décomposer le tissu conjonctif normal.

La variante la plus courante de la maladie, le mutant Z, présente une substitution d'un seul acide aminé qui entraîne un mauvais repliement de la protéine. La protéine mutante ne peut être efficacement sécrétée et s'accumule en globules à l'intérieur des hépatocytes. Cela déclenche une lésion continue des hépatocytes, entraînant une fibrose, une cirrhose et un risque accru de carcinome hépatocellulaire.

Les personnes présentant le génotype PiZZ homozygote présentent une grave déficience en AAT fonctionnelle qui peut entraîner une maladie pulmonaire et une maladie du foie. La maladie pulmonaire est fréquemment traitée par un traitement d'augmentation de l'AAT. Cependant, la thérapie d'augmentation ne traite en rien la maladie hépatique, et il n'existe pas de thérapie spécifique pour les manifestations hépatiques.

Il existe un besoin non satisfait important, car la transplantation hépatique, avec la morbidité et la mortalité qui l'accompagnent, est actuellement le seul traitement disponible.