ARS Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les premiers résultats de son étude clinique comparant des doses répétées de neffy (épinéphrine en spray nasal) à des doses répétées d'épinéphrine en injection intramusculaire (IM), comme demandé par la FDA, avec et sans conditions de provocation allergénique nasale (NAC). Sur la base de l'analyse des données, la société estime que ces résultats devraient justifier le dépôt de sa réponse au LCR de la FDA. L'étude à doses répétées dans des conditions NAC a été conçue avec la FDA pour répondre aux questions en suspens de l'Agence concernant neffy, telles que décrites dans la Lettre de Réponse Complète (CRL) de septembre 2023.

La FDA n'a pas fourni d'indications sur un ensemble de critères d'évaluation préspécifiés, mais les données devraient permettre d'éclairer l'étiquetage sur la nécessité d'une seconde dose de neffy. ARS Pharma a également réalisé les tests sur les nitrosamines demandés dans le LCR conformément au projet de directives de la FDA publié en août 2023, sans détecter de niveaux mesurables de nitrosamines. Les données précédemment rapportées avec une dose unique de neffy dans des conditions NAC ont montré une absorption accélérée de neffy avec des expositions plus élevées que l'injection IM pendant la période précoce où la réponse clinique à l'épinéphrine est attendue.

ARS Pharma a l'intention de soumettre à la FDA les données de l'étude sur les doses répétées de NAC dans le cadre de sa réponse au LCR au début du deuxième trimestre 2024. Conception de l'étude sur les doses répétées de neffy : L'étude pharmacocinétique (PK) et pharmacodynamique (PD) randomisée et croisée a recruté 43 patients souffrant de rhinite allergique saisonnière et ayant obtenu un score total de symptômes nasaux (TNSS) de =5 sur 12 et un score de congestion de =2 sur 3 lors de l'étude de dépistage NAC. La NAC consiste à pulvériser un antigène purifié directement sur la muqueuse nasale ?

une condition expérimentale de la pire éventualité, contrairement aux conditions nasales réelles telles que les infections des voies respiratoires supérieures ou la rhinite allergique aiguë d'origine naturelle. Tous les patients ont reçu une dose d'adrénaline dans les 15 minutes suivant l'induction de la NAC, pendant l'effet maximal, sans laisser le temps aux symptômes nasaux de disparaître. Une deuxième dose d'épinéphrine a été administrée aux patients 10 minutes après la première dose, conformément à l'étiquetage des produits à base d'épinéphrine par la FDA.

La FDA a explicitement demandé à ARS Pharma d'inclure l'adrénaline intramusculaire (IM) administrée à l'aide d'une seringue manuelle comme comparateur dans cette étude, car l'IM est le médicament de référence et la base historique de l'efficacité de tous les autres produits à base d'adrénaline. Des méta-analyses (Patel et al, JACI 2021) analysant plus de 30 000 événements d'anaphylaxie démontrent qu'environ 90 % des événements répondent à une dose unique d'épinéphrine injectable, quel que soit le dispositif d'administration, malgré des différences significatives dans la pharmacocinétique. Résultats de l'étude PK/PD : Les données de l'analyse primaire de l'étude achevée réalisée par la société ont montré que les réponses aux marqueurs de substitution pharmacodynamiques de l'efficacité dans l'anaphylaxie, tels que la pression artérielle systolique et la fréquence cardiaque, étaient bien corrélées aux expositions pharmacocinétiques et étaient systématiquement plus élevées pour les doses répétées de neffy, indépendamment de l'administration dans la même narine (R/R) ou dans les narines opposées (R/L), par rapport aux doses répétées d'injection IM.

L'administration dans la même narine (R/R) a entraîné une DP plus élevée que l'injection à tous les moments mesurés, tandis que l'administration dans la narine opposée (R/L) a été plus élevée que l'injection jusqu'aux moments de 40 à 60 minutes, après quoi la DP n'a pas pu être distinguée de l'injection. Conformément aux études antérieures, des réponses significatives sur ces marqueurs de substitution de l'efficacité de neffy ont été observées même une minute après l'administration. Les réponses PD démontrent que les expositions à l'épinéphrine obtenues avec des doses répétées de neffy (R/R ou R/L) activent pleinement les récepteurs impliqués dans l'inversion des symptômes de l'anaphylaxie. Les données cliniques ont également montré que les concentrations moyennes d'adrénaline après l'administration de doses répétées de 2 mg de neffy dans la même narine (R/R) étaient numériquement plus élevées que les doses répétées de 0,3 mg par injection à tous les points temporels jusqu'à au moins 240 minutes dans des conditions NAC.

Les concentrations moyennes d'épinéphrine de 2 mg de neffy dans la narine opposée (R/L) ont également été numériquement plus élevées que les doses répétées de 0,3 mg par injection pendant environ 30 minutes, ce qui est plus long que la période pendant laquelle une réponse clinique devrait être observée après l'administration d'épinéphrine (c.-à-d. dans les 10 minutes). Des études antérieures ont montré que le profil pharmacocinétique de doses répétées de neffy dans des conditions nasales normales était très similaire à celui de doses répétées d'EpiPen, qui sert de fourchette supérieure pour les expositions considérées comme sûres. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique de doses répétées de neffy dans la même narine (R/R) lors d'une provocation allergénique nasale était très similaire à celui de doses répétées de neffy dans des conditions nasales normales, et se situait donc également dans la fourchette des expositions considérées comme sûres.

D'autres études cliniques d'ARS Pharma ont évalué la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de neffy chez des personnes présentant les mêmes scores de sévérité de la congestion et du TNSS que ceux des études expérimentales sur les NAC, mais avec des symptômes nasaux dus à des conditions réelles telles que des infections des voies respiratoires supérieures ou des rhinites allergiques aiguës d'origine naturelle. Ces autres études n'ont pas montré de différence significative en termes de pharmacocinétique et de pharmacodynamie par rapport à l'administration de neffy dans des conditions nasales normales. Les doses répétées de neffy ont été considérées comme sûres et bien tolérées.

Tous les effets indésirables ont été légers et continuent de correspondre à ceux observés dans les études antérieures de neffy sur plus de 700 sujets. Il n'y a pas eu d'effets indésirables graves. Statut réglementaire de neffy : Des discussions supplémentaires avec la FDA après l'émission du LCR ont confirmé que les nouvelles données devraient être informatives pour l'étiquetage de l'administration d'une seconde dose de neffy.

En mai 2023, le comité consultatif de la FDA (PADAC) a déterminé que le profil bénéfice-risque de neffy était favorable (16:6 pour les adultes et 17:5 pour les enfants). Aucun membre du PADAC n'a demandé d'étude de doses répétées lors de rhinites allergiques induites par des allergènes. En outre, de nombreux membres du PADAC ont souligné le profil favorable de neffy dans l'étude de la société portant sur une dose unique de NAC.

ARS Pharma a l'intention de déposer sa réponse au LCR de la FDA pour neffy au début du deuxième trimestre 2024, avec une date d'action PDUFA prévue six mois après le dépôt, suivie d'un lancement potentiel de neffy aux États-Unis au cours du deuxième semestre 2024. ARS Pharma a également l'intention de soumettre les données de l'étude sur les doses répétées à l'Agence européenne des médicaments (EMA) afin d'éclairer la décision d'opinion du Comité des médicaments à usage humain (CHMP), attendue pour la mi-2024.