Bayer AG et Asklepios BioPharmaceutical, Inc. ont présenté les résultats de l'essai clinique de phase Ib de 18 mois sur l'AB-1005, une thérapie génique expérimentale pour le traitement des patients atteints de la maladie de Parkinson (MP).1,2 Les données ont été présentées à l'assemblée annuelle de l'American Academy of Neurology 2024 à Denver, au Colorado, aux États-Unis. L'étude a atteint son objectif principal, qui était d'évaluer l'innocuité de l'administration bilatérale unique d'AB-1005 directement dans le putamen. Onze patients ont été enrôlés dans deux cohortes, stade léger de la MP (6 patients) et stade modéré de la MP (5 patients), selon le temps écoulé depuis le diagnostic clinique de la MP et la sévérité des symptômes de la MP lors de la sélection de l'essai.

Au 3 novembre 2023, 57 événements indésirables non graves et 6 événements indésirables graves ont été signalés. La plupart des EI étaient transitoires et constituaient des événements périopératoires attendus (< 1 mois après le traitement). Ils comprenaient des céphalées, des tremblements, des dyskinésies, des arthralgies, des douleurs thoraciques musculo-squelettiques, de la fatigue, des anomalies du COVID-19 et de l'imagerie par résonance magnétique (IRM).

Les 6 EIG rapportés chez 3 patients (n = 1 dans la cohorte légère et n = 2 dans la cohorte modérée) ont tous été évalués comme n'étant pas reliés au traitement par l'investigateur et le commanditaire. Les perfusions bilatérales d'AB-1005 dans le putamen (jusqu'à 1,8 mL) ont été bien tolérées, et aucun EIG n'a été associé à la thérapie génique expérimentale ou à l'agent de contraste. L'administration neurochirurgicale d'AB-1005 a permis une couverture du putamen de 63 % ± 2 %, dépassant l'objectif d'une couverture de plus de 50 % avec AB-1005.

Les IRM programmées 6 mois après l'opération ont révélé une hypointensité T1 unilatérale asymptomatique adjacente à 3 des trajectoires de perfusion putaminale. Un suivi clinique est en cours jusqu'à 5 ans après l'administration. La Movement Disorder Society-Unified Parkinson's Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) est un outil internationalement reconnu utilisé pour évaluer la sévérité des symptômes de la maladie de Parkinson, y compris les symptômes moteurs. La cohorte légère (n = 6) a démontré une stabilité relative entre le début de l'étude et 18 mois pour les scores de la partie II de l'échelle MDS-UPDRS sur les activités de la vie quotidienne rapportées par les patients et les scores de la partie III de l'examen moteur évalués par le clinicien, à l'état " ON " et " OFF " de la médication.

et à l'arrêt de la médication. Les journaux moteurs de la MP rapportés par les patients fournissent un outil pour évaluer l'état moteur du patient sur une période prolongée de 3 jours, puis normalisée à une journée de veille de 16 heures.

La cohorte légère (n = 5) a montré une réduction de -1,3 heure du temps de " bonne marche ", une augmentation de 0,2 heure du temps de " marche " avec dyskinésie gênante, et une augmentation de 1,1 heure du temps " d'arrêt ".

de 1,1 heure. Un patient de la cohorte légère a refusé de remplir le journal après l'administration, tandis que la dyskinésie gênante et l'augmentation du temps d'arrêt dans cette cohorte étaient dues à un autre sujet atteint d'une anomalie génétique dont la signification pathologique est inconnue.

On pense que ces facteurs ont contribué à l'aggravation de la durée d'activation et de désactivation de l'état " Good ON " sur une période de 18 mois dans la cohorte légère.

La dose quotidienne équivalente de lévodopa (LEDD) est une mesure sommaire de tous les médicaments anti-parkinsoniens pris sur une période de 24 heures. La cohorte légère avait une LEDD plus faible au départ que la cohorte modérée et a démontré une plus grande stabilité de la LEDD sur 18 mois. Les scores MDS-UPDRS de la cohorte modérée (n = 5) ont montré une amélioration moyenne (erreur standard) des activités de la vie quotidienne de la partie II de -3,8 (3,5) points par rapport au début de l'étude, et des améliorations de l'examen moteur de la partie III de ?20,4 (4,5) points ?OFF ?

et de 10,6 points (3,6) sous traitement, par rapport aux valeurs initiales. La plupart des patients atteints de la MP peuvent ressentir une réduction de 3 points de la partie III du MDS-UPDRS, et l'amélioration de 20,4 points observée à l'état " OFF " dans la cohorte modérée.

dans la cohorte modérée est considérée comme un effet clinique important. Les journaux moteurs de la cohorte modérée ont fait état d'une amélioration de 2,2 heures de la durée de l'état " bien activé ", ce qui est cliniquement significatif ; d'une réduction de 0,5 heure de l'état " activé " avec des dyskinésies gênantes.

avec dyskinésie gênante et une réduction de 1,7 heure de la durée de l'état " OFF ". Cela équivaut à une augmentation de 23,6 % ± 11,8 % de la durée de l'état " bien activé " et de 33,1 % ± 11,8 % de la durée de l'état " non activé ".

et une diminution de 33,1 % ± 17,4 % de la durée de l'état " OFF " dans la cohorte modérée à 18 mois. La cohorte modérée a démontré une réduction progressive des médicaments dopaminergiques après le traitement, avec une réduction moyenne de 258 ± 162 mg de LEDD par rapport à la ligne de base.

Notamment, les améliorations motrices démontrées ont été obtenues dans le cadre d'un besoin réduit en lévodopa. Ces résultats démontrent que la plupart des patients de la cohorte légère ont atteint une stabilité clinique globale avec peu de changement dans les résultats du MDS-UPDRS et du PD Motor Diary et que les participants de la cohorte modérée ont atteint une amélioration motrice clinique à 18 mois. AskBio prévoit de publier les résultats de l'étude à 18 mois dans le courant de l'année.

Sur la base des résultats de sécurité et des effets cliniques à 18 mois présentés, un essai de phase II (REGENERATE PD) a été développé et devrait commencer à recruter des patients plus tard dans l'année aux Etats-Unis, dans l'Union Européenne et au Royaume-Uni.