Le 22 août 2023, le World Sleep Congress 2023 a publié un résumé soumis par Centessa Pharmaceuticals Plc. contenant des données précliniques sur ORX750, l'agoniste sélectif du récepteur 2 de l'orexine (OX2R) administré par voie orale de la société, en cours de développement pour le traitement de la narcolepsie et d'autres troubles du sommeil. La société présentera le résumé lors d'une présentation orale le 25 octobre 2023.

Introduction : La narcolepsie de type 1 (NT1) est une maladie neurologique rare causée par la perte profonde des neurones producteurs d'orexine. L'orexine (également appelée hypocrétine) est un neurotransmetteur qui régule l'éveil, le réveil et l'homéostasie énergétique par l'activation des récepteurs 1 (OX1R) et 2 (OX2R) de l'orexine. Les agonistes de l'orexine sont conçus pour s'attaquer directement à la pathologie sous-jacente de la NT1 afin de restaurer la neurotransmission de l'orexine dans le cerveau.

Le modèle de souris orexine/ataxine-3 (Atax) de la NT1 récapitule les principales caractéristiques de la maladie humaine, telles que la perte d'orexine, l'incapacité à rester éveillé et la cataplexie (perte transitoire du tonus musculaire déclenchée par l'émotion). Nous présentons ici ORX750, un nouvel agoniste sélectif de l'OX2R, disponible par voie orale et pénétrant dans le cerveau. ORX750 a été développé en utilisant la conception de médicaments basée sur la structure avec une protéine de récepteur stabilisé OX2R (StaR®) et la cristallographie de protéine à haute résolution.

Matériels et méthodes : Des essais de mobilisation calcique in vitro (FLIPR), de recrutement des ß-arrestines et d'accumulation d'inositol-phosphate ont été réalisés dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) exprimant de façon stable l'OX1R ou l'OX2R recombinant humain. Des enregistrements électrophysiologiques ont été effectués sur des tranches du noyau tubéro-mammillaire ventral (TMN) de l'hypothalamus de souris ; les effets sur le potentiel membranaire ont été mesurés en présence de 1 micromolaire de tétrodotoxine pour bloquer la mise à feu des neurones. L'efficacité in vivo de l'amélioration de l'éveil a été évaluée chez des souris de type sauvage (WT) et Atax pendant leur phase de repos à l'aide de PiezoSleep, une méthode rapide et non invasive de classification du sommeil et de l'éveil par apprentissage automatique non supervisé sur des données physiologiques pertinentes, y compris les mouvements du corps et la fréquence respiratoire.

L'électroencéphalogramme (EEG), l'électromyogramme (EMG) et des enregistrements vidéo ont été utilisés chez des souris Atax pendant leur phase active pour évaluer les effets de 0,3 à 10 mg/kg sur les états d'éveil et la cataplexie. Résultats : ORX750 s'est comporté comme un puissant agoniste complet de l'OX2R humain (EC50=0,11 nM) par rapport au ligand natif orexine A (OXA ; EC50=0,035 nM) et a montré une sélectivité de 9 800 fois par rapport à l'OX1R humain (EC50=1100 nM) dans l'essai FLIPR. Un agonisme biaisé n'a pas été détecté par la mesure du recrutement des b-arrestines au niveau de l'OX2R par rapport à l'OXA.

ORX750 a dépolarisé le potentiel membranaire (EC50=5,0 nM, DmV max=9,5) lors d'enregistrements par pince à courant sur cellules entières dans le TMN. Dans l'essai PiezoSleep, dans lequel les relevés de l'état d'éveil sont fortement corrélés à l'état d'éveil défini par l'EEG/EMG, ORX750 a augmenté le temps d'éveil et la consolidation de l'état d'éveil par rapport au véhicule de manière proportionnelle à la dose lorsqu'il est administré à des souris WT et Atax pendant la phase de repos.

Une sensibilité accrue à ces effets favorisant l'éveil a été observée chez les souris Atax par rapport aux souris WT. Chez les souris Atax, ORX750 a augmenté le temps d'éveil, consolidé l'éveil, augmenté la puissance gamma de l'EEG pendant l'éveil, réduit les occurrences de cataplexie et augmenté les latences d'endormissement et de cataplexie de manière proportionnelle à la dose pendant la phase active en utilisant l'essai EEG/EMG/vidéo.

À la dose la plus faible testée (0,3 mg/kg) et par rapport au véhicule, la latence d'endormissement était de 2,3 h contre 0,69 h et la latence de cataplexie était de 2,7 h contre 1,3 h. Conclusions : ORX750 est un agoniste de l'OX2R oral, très puissant et sélectif, susceptible de traiter les patients présentant des symptômes primaires de NT1, ainsi que de réduire la somnolence excessive chez ceux qui présentent des troubles du sommeil et de l'éveil avec des taux d'orexine normaux.