Denali Therapeutics Inc. a annoncé la présentation de nouvelles données soulignant le vaste potentiel de ses thérapies de remplacement enzymatique traversant la barrière hémato-encéphalique en développement pour le traitement des mucopolysaccharidoses (MPS). De nouvelles données cliniques sur le tividénofusp alfa (DNL310) dans la MPS II (syndrome de Hunter) et des données de modèle murin sur le DNL126 (ETV:SGSH) dans la MPS IIIA (syndrome de Sanfilippo de type A) seront présentées cette semaine lors du 20ème WORLDSymposium ? à San Diego, Californie.

En outre, de nouvelles données sur les résultats somatiques de la même étude sur le tividenofusp alfa seront présentées pour la première fois par Barbara Burton, M.D., professeur de pédiatrie, de génétique, de génomique et de métabolisme à la Feinberg School of Medicine de Chicago. Les résultats de la phase 1/2 montrent une normalisation de l'hypertrophie du foie et de la rate et le maintien d'une croissance normale par rapport aux garçons en bonne santé chez presque tous les participants. De nouvelles données sur les biomarqueurs périphériques à deux ans démontrent une réduction importante et durable de l'héparane sulfate et du dermatane sulfate dans l'urine, y compris chez les participants qui sont passés d'un traitement enzymatique substitutif standard à tividenofusp alfa, ce qui suggère une activité périphérique améliorée.

Le traitement par le tividénofusp alfa a continué à être généralement bien toléré. De nouvelles données sur le DNL126 dans le modèle de souris MPS IIIA seront également présentées lors de la conférence, montrant des améliorations de la morphologie lysosomale et microgliale, de la neurodégénérescence et de la fonction cognitive. Le traitement par DNL126 a entraîné une diminution de l'accumulation d'héparane sulfate dans le cerveau et dans le liquide céphalo-rachidien, ainsi qu'une amélioration de la fonction cognitive chez les souris adultes MPS IIIA.

Une corrélation entre les niveaux d'héparane sulfate et les performances cognitives et comportementales a été observée. Denali a également annoncé que le dosage a commencé dans l'étude de phase 1/2 de DNL126 pour le traitement potentiel de la MPS IIIA. La MPS II, également appelée syndrome de Hunter, est une maladie génétique rare qui touche plus de 2 000 personnes, principalement des hommes, dans le monde entier, et entraîne des symptômes comportementaux, cognitifs et physiques qui se traduisent finalement par une réduction de la durée de vie.

La MPS II est causée par des mutations du gène de l'iduronate-2-sulfatase (IDS), qui entraîne un déficit de l'enzyme IDS responsable de la dégradation des glycosaminoglycanes (GAG) héparane et dermatane sulfate dans les lysosomes. Les symptômes apparaissent souvent vers l'âge de deux ans et comprennent des complications physiques, notamment des dysfonctionnements organiques, des raideurs articulaires, une perte d'audition et des troubles de la croissance entraînant une petite taille, ainsi que des symptômes neurocognitifs avec des troubles du développement. La maladie se caractérise par une accumulation de GAG dans les lysosomes ?

la partie de la cellule qui décompose les matériaux, y compris les GAG. Le traitement enzymatique substitutif standard actuel traite partiellement les symptômes physiques mais ne traverse pas la BHE, ce qui fait que les symptômes cognitifs et comportementaux dont souffrent la majorité des patients atteints de MPS II ne sont pas pris en compte. Les thérapies qui traitent les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la maladie constituent l'un des plus grands besoins non satisfaits pour cette communauté.

Tividenofusp alfa (DNL310) est une protéine de fusion composée d'IDS fusionnée au véhicule de transport enzymatique (ETV) exclusif de Denali, qui est conçu pour traverser la BHE par transcytose médiée par les récepteurs dans le cerveau et pour permettre une large diffusion de l'IDS dans les cellules et les tissus de l'ensemble du corps dans le but de traiter les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la MPS II. En mars 2021, la Food and Drug Administration américaine a accordé la désignation Fast Track au DNL310 pour le traitement des patients atteints de MPS II. En mai 2022, l'Agence européenne des médicaments a accordé à DNL310 la désignation de médicament prioritaire.

DNL310 est un produit candidat expérimental et n'a été approuvé par aucune autorité de santé. Sur la base des données cliniques et précliniques positives obtenues à ce jour, Denali recrute des patients pour l'étude COMPASS de phase 2/3 en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe. L'étude COMPASS de phase 2/3 devrait inclure 54 participants atteints de MPS II avec ou sans maladie neuronopathique.

Les participants sont randomisés 2:1 pour recevoir soit le tividenofusp alfa (DNL310), soit l'idursulfase, respectivement. La cohorte A comprend des enfants âgés de 2 à 6 ans atteints d'une maladie neuronopathique ; la cohorte B comprend des enfants âgés de 6 à 17 ans non atteints d'une maladie neuronopathique. L'étude COMPASS de phase 2/3 est menée à l'échelle mondiale en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe.

À l'issue de l'étude de phase 1/2 en cours, et avec les données de l'étude mondiale COMPASS, cet ensemble de données combinées est destiné à soutenir l'enregistrement.