Denali Therapeutics Inc. a annoncé que ses programmes de développement de véhicules de transport enzymatique (ETV), tividenofusp alfa (DNL310) et DNL126 (ETV:SGSH), feront l'objet de présentations lors du 20e symposium annuel WORLDS, qui se tiendra du 4 au 9 février 2024, à San Diego, en Californie. La MPS II, également appelée syndrome de Hunter, est une maladie génétique rare qui touche plus de 2 000 personnes, principalement des hommes, dans le monde entier, et entraîne des symptômes comportementaux, cognitifs et physiques qui se traduisent finalement par une réduction de la durée de vie. La MPS II est causée par des mutations du gène de l'iduronate-2-sulfatase (IDS), qui entraîne un déficit de l'enzyme IDS.

Les symptômes apparaissent souvent vers l'âge de deux ans et comprennent des complications physiques, notamment des dysfonctionnements organiques, des raideurs articulaires, une perte d'audition et des troubles de la croissance, ainsi que des symptômes neurocognitifs avec des troubles du développement. La maladie se caractérise par une accumulation de glycosaminoglycanes (GAG) dans les lysosomes - la partie de la cellule qui décompose les matériaux, y compris les GAG.

Le traitement enzymatique substitutif standard actuel traite partiellement les symptômes physiques mais ne traverse pas la BHE, ce qui fait que les symptômes cognitifs et comportementaux ressentis par la majorité des patients atteints de MPS II ne sont pas pris en compte. Les thérapies qui traitent les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la maladie constituent l'un des plus grands besoins non satisfaits de cette communauté. Tividenofusp alfa (DNL310) est une protéine de fusion expérimentale composée d'IDS fusionnée à l'ETV, propriété de Denali, qui est conçue pour traverser la BHE par transcytose médiée par les récepteurs dans le cerveau.

Les études précliniques démontrent que DNL310 délivre l'IDS aux lysosomes du cerveau, où il est nécessaire pour décomposer les GAG. DNL310 est conçu pour une large diffusion de l'IDS dans les cellules et les tissus de tout l'organisme, y compris le cerveau, dans le but de traiter les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la MPS II. En mars 2021, la Food and Drug Administration américaine a accordé la désignation Fast Track à DNL310 pour le traitement des patients atteints de MPS II.

En mai 2022, l'Agence européenne des médicaments a accordé à DNL310 la désignation de médicament prioritaire. DNL310 est un produit candidat expérimental et n'a été approuvé par aucune autorité de santé. Sur la base des données cliniques et précliniques positives obtenues à ce jour, Denali mène l'étude COMPASS de phase 2/3 sur DNL310, qui devrait inclure 54 participants atteints de MPS II avec ou sans maladie neuronopathique.

Les participants sont randomisés 2:1 pour recevoir soit le DNL310, soit l'idursulfase, respectivement. La cohorte A comprend des enfants âgés de 2 à 6 ans atteints d'une maladie neuronopathique ; la cohorte B comprend des enfants âgés de 6 à 17 ans non atteints d'une maladie neuronopathique. L'étude COMPASS de phase 2/3 est menée à l'échelle mondiale en Amérique du Nord, en Amérique du Sud et en Europe.

À l'issue de l'étude de phase 1/2 en cours, et avec les données de l'étude mondiale COMPASS, cet ensemble de données combinées est destiné à soutenir l'enregistrement. Pour plus d'informations sur l'étude COMPASS, cliquez ici. La MPS III, également appelée syndrome de Sanfilippo, est une maladie génétique rare de surcharge lysosomale qui provoque une neurodégénérescence.

Il existe quatre types principaux de MPS III, en fonction de l'enzyme affectée. Parmi eux, le type A est le plus courant et est causé par des défauts génétiques qui entraînent une réduction de l'activité de la N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), une enzyme responsable de la dégradation de l'héparane sulfate dans le lysosome. Il n'existe aucun traitement approuvé pour la MPS IIIA.

Une étude de l'histoire naturelle des biomarqueurs et du comportement adaptatif dans la MPS IIIA est en cours ; pour plus d'informations, cliquez ici. DNL126 (ETV:SGSH) est une thérapie expérimentale de remplacement de la N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), administrée par voie intraveineuse, conçue pour traverser la BHE, pour le traitement potentiel de la MPS IIIA. Une étude de phase 1/2 du DNL126 dans la MPS IIIA est en cours ; pour plus d'informations, cliquez ici.