Denali Therapeutics Inc. a annoncé des progrès et des étapes clés pour 2024 dans l'ensemble de son portefeuille thérapeutique. PROGRAMMES CLINIQUES DE DERNIER ET DE MOYEN STADE Tividenofusp alfa(DNL310) : MPS II (syndrome de Hunter) Tividenofusp alfa (DNL310) est un traitement expérimental de substitution de l'iduronate-2-sulfatase (IDS), administré par voie intraveineuse et utilisant un véhicule de transport enzymatique (ETV), conçu pour traverser la BHE et traiter les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la MPS II (syndrome de Hunter). Les données provisoires de l'étude de phase 1/2 jusqu'à deux ans de traitement ont démontré qu'une administration intraveineuse hebdomadaire de DNL310 était généralement bien tolérée et conduisait à une normalisation rapide et soutenue de l'héparane sulfate dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) à des niveaux sains, à une amélioration des biomarqueurs de la fonction lysosomale et à une réduction robuste et statistiquement significative de la lumière des neurofilaments (NfL), un marqueur de lésions neuronales.

En outre, des changements cliniques positifs ont été observés au niveau du comportement adaptatif, de la cognition et de la fonction auditive. L'étude globale de phase 2/3 COMPASS continue de recruter jusqu'à 54 participants atteints de MPS II neuronopathique et non neuronopathique. À l'issue de l'étude de phase 1/2 en cours, et avec les données de COMPASS, cet ensemble de données combinées est destiné à soutenir l'enregistrement.

Progrès et étapes prévus en 2024 : Achèvement du recrutement de l'étude mondiale de phase 2/3 COMPASS dans la MPS II Présentation de données intérimaires supplémentaires de phase 1/2 au WORLDSymposium ? (4-9 février) et au symposium annuel de la Society for the Study of Inborn Errors of Metabolism (SSIEM) (3-6 septembre) ? DNL343 (activateur eIF2B) : ALS Le DNL343 est une petite molécule expérimentale activatrice du facteur d'initiation eucaryote 2B (eIF2B) conçue pour inhiber la réponse intégrée au stress cellulaire (ISR) et prévenir ou ralentir la progression de la maladie en interférant avec la formation de granules de stress et l'agrégation de TDP-43, qui est une pathologie caractéristique présente chez pratiquement toutes les personnes atteintes de SLA. Les résultats précédemment annoncés d'une étude de phase 1b chez des participants atteints de SLA ont démontré que l'administration orale de DNL343 une fois par jour pendant 28 jours était généralement bien tolérée et associée à une distribution étendue dans le liquide céphalo-rachidien ainsi qu'à une inhibition robuste des biomarqueurs de l'ISR.

Le recrutement est en cours pour le régime G (DNL343) de l'essai de phase 2/3 de la plateforme HEALEY ALS. Progrès et étapes prévus en 2024 : SAR443820/DNL788 (inhibiteur de RIPK1 pénétrant dans le SNC) : SLA, SEP SAR443820/DNL788 est une petite molécule expérimentale, pénétrant dans le SNC, qui inhibe RIPK1, une protéine de signalisation critique dans une voie canonique d'inflammation et de mort cellulaire. L'augmentation de l'activité de RIPK1 dans le SNC est supposée conduire la neuroinflammation et la nécroptose cellulaire et contribuer à la neurodégénérescence.

Denali et Sanofi développent conjointement le SAR443820. Sanofi a terminé le recrutement de deux études de phase 2 : 305 participants ont été recrutés dans l'étude HIMALAYA ALS et 174 participants ont été recrutés dans l'étude K2 sur la sclérose en plaques (MS). Progrès et étapes attendus en 2024 : Sanofi annoncera les premiers résultats de l'étude de phase 2 HIMALAYA dans la SLA au premier semestre 2024 Poursuivre l'étude de phase 2 K2 dans la SEP BIIB122/DNL151 (inhibiteur de LRRK2) : Maladie de Parkinson BIIB122/DNL151 est une petite molécule expérimentale inhibitrice de LRRK2, l'un des facteurs génétiques les plus courants de la maladie de Parkinson. Le ciblage de LRRK2 peut avoir un impact sur la biologie sous-jacente et ralentir la progression de la maladie de Parkinson.

Denali et Biogen développent conjointement BIIB122. Biogen mène l'étude mondiale LUMA de phase 2b sur le BIIB122 dans les stades précoces de la maladie de Parkinson avec et sans mutations LRRK2. Progrès et étapes prévus en 2024 : Poursuivre l'étude LUMA de phase 2b dans la maladie de Parkinson au stade précoce Eclitasertib (SAR443122/DNL758) (inhibiteur périphérique de RIPK1) : Colite ulcéreuse (CU) Eclitasertib (SAR443122/DNL758) est une petite molécule expérimentale inhibitrice de RIPK1 à action périphérique.

Sanofi est seul responsable du développement et de la commercialisation des inhibiteurs de RIPK1 à restriction périphérique. Progrès et étapes prévus en 2024 : Poursuivre l'étude de phase 2 en UC PROGRAMMES CLINIQUES ET PRÉCLINIQUES DE PREMIÈRE NIVEAU TAK-594/DNL593 (PTV:PGRN) : Démence frontotemporale-Granuline (DFT-GRN) Le DNL593 est un traitement expérimental de remplacement de la progranuline (PGRN), administré par voie intraveineuse et utilisant un véhicule de transport de protéines (PTV), conçu pour rétablir des niveaux normaux de PGRN dans le cerveau sans interférer avec le transport et le traitement normaux de la PGRN. DNL593 est développé conjointement avec Takeda.

Les résultats de la partie A d'une étude de phase 1/2 (n=38) ont démontré que des doses uniques de DNL593 étaient généralement bien tolérées chez des sujets sains et entraînaient des augmentations substantielles des niveaux de PGRN dans le LCR. Ces données suggèrent que le DNL593 a été administré dans le cerveau et qu'il a le potentiel de remédier à la déficience en PGRN dans la DFT-GRN. Denali a également annoncé que le recrutement et le dosage ont été volontairement interrompus dans la partie B (n=9 dosés à ce jour) de l'étude de phase 1/2 sur le DNL593 chez les participants atteints de DFT-GRN afin de mettre en œuvre des modifications au protocole.

La pause est basée sur des réactions liées à la perfusion (IRR) signalées chez deux participants à l'étude, l'une de grade 2 et l'autre de grade 3, toutes deux considérées comme des événements indésirables graves. Les réactions liées à la perfusion des deux participants à l'étude ont été résolues par l'arrêt de la perfusion. Les réactions liées à la perfusion des deux participants à l'étude ont été résolues par l'arrêt de la perfusion et les mesures de traitement standard au cours de la même journée.

Le DNL593 a été par ailleurs bien toléré dans l'étude, tous les autres événements indésirables ayant été rapportés comme étant de faible gravité. La modification du protocole permettra une prémédication et d'autres mesures visant à réduire le risque d'IRR. Progrès et étapes prévus en 2024 : Poursuivre la partie B de l'étude de phase 1/2 dans le FTD-GRN DNL126 (ETV:SGSH) : MPS IIIA (syndrome de Sanfilippo de type A) DNL126 (ETV:SGSH) est une thérapie expérimentale de remplacement de la N-sulfoglucosamine sulfohydrolase (SGSH), administrée par voie intraveineuse, conçue pour traverser la BHE et traiter les manifestations comportementales, cognitives et physiques de la MPS IIIA (syndrome de Sanfilippo de type A).

Des activités de recrutement sont en cours pour l'étude de phase 1/2 du DNL126 dans la MPS IIIA. Progrès et étapes prévus en 2024 : Preuve de concept des biomarqueurs et données d'innocuité de l'étude de phase 1/2 d'ici fin 2024 Plateforme OTV (Oligonucleotide Transport Vehicle) La plateforme OTV de Denali est conçue pour permettre l'administration périphérique d'oligonucléotides thérapeutiques tels que les oligonucléotides antisens (ASO) pour traiter un large éventail de maladies neurodégénératives et d'autres maladies neurologiques.