Omega Therapeutics, Inc. a annoncé la présentation de nouvelles données précliniques issues de deux programmes différents qui ont démontré une augmentation soutenue de l'expression génique et une diminution pré-transcriptionnelle coordonnée de plusieurs gènes dans des modèles de fibrose et d'inflammation du foie, respectivement, lors du congrès The Liver Meeting 2023 de l'American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD), qui se tiendra à Boston, Massachusetts, du 10 au 14 novembre. Poster 3444-A : Induction du facteur nucléaire 4 alpha des hépatocytes (HNF4a) à l'aide de nouveaux contrôleurs épigénomiques. Principaux résultats : Des lignées cellulaires humaines traitées avec un contrôleur épigénomique (CE) conçu pour moduler le profil épigénétique du promoteur P1 du gène HFN4a, un régulateur principal du développement et de la fonction du foie, ont montré de fortes augmentations des niveaux d'ARNm et de protéines.

L'augmentation de l'expression du gène HFN4a après un seul traitement aux CE a persisté pendant =10 jours et a induit des augmentations fortes et durables des niveaux d'ARNm HNF4a dans les hépatocytes humains primaires. L'augmentation de l'expression de HNF4a médiée par les CE est corrélée à une réduction significative de l'expression des gènes fibrotiques cliniquement pertinents in vitro. L'administration unique d'une CE dans le modèle de souris FRG humanisée a entraîné une induction des niveaux d'ARNm HNF4a par rapport aux souris FRG non traitées.

L'induction de l'expression de HNF4a par les CE in vivo dans un modèle murin de fibrose hépatique a entraîné une diminution du dépôt de collagène, un marqueur clé de la fibrose. La régulation de HNF4a a également entraîné des changements dans l'expression d'autres gènes associés à la fibrose. Poster 2621-A : Cibler CXCL9/CXCL10/CXCL11 en utilisant de nouveaux contrôleurs épigénomiques pour le traitement des maladies inflammatoires du foie.

Principaux résultats : Le traitement de cellules hépatiques de souris et d'humains avec des CE conçues pour réduire l'expression de CXCL9, CXCL10 et CXCL11 a entraîné une forte réduction de l'ARNm et une diminution des niveaux de protéines de ces trois chimiokines. Des hépatocytes humains primaires stimulés par l'interféron gamma (INFG) et traités avec une seule CE ciblant CXCL9-11 ont entraîné une diminution statistiquement significative de l'expression de l'ARNm et des niveaux de protéines de chaque chimiokine par rapport à la stimulation par l'INFG seul. Les cellules T humaines exposées au milieu conditionné d'hépatocytes humains primaires traités avec de l'INFG et une EC ciblant CXCL9-11 ont présenté une migration réduite de 75 % par rapport aux cellules traitées avec de l'INFG seul.