Intellia Therapeutics, Inc. et Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ont annoncé des données intermédiaires positives supplémentaires d'une étude de phase 1 en cours de leur principal candidat d'édition du génome in vivo, NTLA-2001, qui est développé comme traitement à dose unique pour l'amylose à transthyrétine (ATTR). Les données ont été présentées lors d'un exposé oral au Congrès international sur le foie de l'Association européenne pour l'étude du foie (EASL)™ ; 2022, qui se déroule du 22 au 26 juin à Londres. La présentation comprenait des données de suivi prolongé de 15 patients atteints d'amyloïdose ATTR héréditaire avec polyneuropathie (ATTRv-PN) traités dans quatre cohortes à dose unique ascendante dans la partie 1 de l'étude.

Les résultats ont démontré la durabilité de la réduction de la transthyrétine (TTR) sérique jusqu'au dernier point temporel mesuré dans l'observation en cours. Ces données soutiennent le développement continu de NTLA-2001 en tant que traitement unique potentiel pour inactiver de façon permanente le gène TTR et réduire la protéine responsable de la maladie. À la plus forte dose évaluée, le traitement par le NTLA-2001 à 1,0 mg/kg a entraîné une réduction moyenne de 93 % et maximale de 98 % de la TTR sérique au jour 28 chez les six patients traités.

Avec les données de suivi à plus long terme maintenant disponibles, ces réductions profondes continuent à être maintenues jusqu'à six mois, avec une réduction moyenne observée de 93%. De plus, trois patients de la cohorte 1,0 mg/kg ont atteint neuf mois de suivi sans qu'il y ait de preuve de perte de la réduction de la TTR après une seule dose. Dans la cohorte de la dose de 0,7 mg/kg, la réduction moyenne de 86 % de la TTR sérique observée au jour 28 est également restée durable jusqu'à six mois.

De plus, dans les cohortes de 0,1 et 0,3 mg/kg, les patients ont maintenant atteint 12 mois de suivi, et une réponse durable au traitement continue d'être observée. Notamment, les patients de la cohorte de 0,3 mg/kg ont maintenu une réduction moyenne de 89 % de la TTR sérique à 12 mois. Aux quatre niveaux de dose, NTLA-2001 a été généralement bien toléré tout au long de la période de suivi (suivi médian de 10 mois).

La majorité des effets indésirables étaient de sévérité légère, 73% (n = 11) des patients ayant rapporté un effet indésirable de sévérité maximale de grade 1. Un seul événement indésirable grave, possiblement lié, a été signalé, à savoir des vomissements (grade 3) chez un patient ayant des antécédents médicaux concomitants de gastroparésie dans le groupe recevant la dose de 1,0 mg/kg. Les effets indésirables les plus fréquents ont été les céphalées, les réactions liées à la perfusion, les douleurs dorsales, les éruptions cutanées et les nausées. Toutes les réactions liées à la perfusion ont été considérées comme légères, se résolvant sans séquelles cliniques.

Le profil de sécurité et d'activité de NTLA-2001 observé dans la première partie indique que NTLA-2001 a une fenêtre thérapeutique favorable. Ces données, combinées aux données de modélisation et de simulation pharmacocinétiques, soutiennent l'utilisation d'une dose fixe de 80 mg dans la partie 2, qui devrait produire des expositions similaires à la dose de 1,0 mg/kg. Le dosage est en cours dans la partie 2, la cohorte d'expansion à dose unique du bras polyneuropathie.

L'étude de phase 1, menée par Intellia en tant que responsable du développement et de la commercialisation du programme dans le cadre d'une collaboration multicible avec Regeneron, évalue NTLA-2001 chez des patients atteints soit d'ATTRv-PN, soit d'amyloïdose ATTR avec cardiomyopathie (ATTR-CM). Le volet cardiomyopathie, évaluant NTLA-2001 chez des patients classés en insuffisance cardiaque de classe I à III selon la New York Heart Association (NYHA), est en cours. Les sociétés prévoient de présenter les premières données intermédiaires du bras cardiomyopathie au cours du second semestre de 2022.

Le recrutement dans les populations de patients ATTRv-PN et ATTR-CM devrait se terminer en 2022.