Vincerx Pharma, Inc. a présenté un poster sur les données précliniques du traitement par VIP236 en monothérapie dans les modèles de souris PDX et PDX métastatiques dans plusieurs types de tumeurs lors de la réunion annuelle de l'American Association for Cancer Research (AACR) de 2023. VIP236 est un premier SMDC de sa catégorie, conçu sur mesure pour traiter efficacement les patients atteints d'un cancer agressif et métastatique. Le VIP236 se lie à l'intégrine V b3 activée, permettant une localisation spécifique dans la tumeur, et est efficacement clivé par l'élastase neutrophile (NE).

Ces deux protéines sont présentes dans le microenvironnement tumoral, sont fortement exprimées dans les tumeurs métastatiques avancées et sont associées à un mauvais pronostic. L'activité anticancéreuse se produit après la libération spécifique et ciblée d'une charge utile CPT optimisée par la NE dans le microenvironnement tumoral. Une fois que la charge utile optimisée de CPT pénètre et s'accumule dans la cellule, elle inhibe la topoisomérase 1 (TOP1), ce qui endommage l'ADN et entraîne la mort cellulaire.

La nouvelle charge utile CPT optimisée du VIP236 a été conçue pour une perméabilité élevée avec un faible potentiel d'efflux actif afin de surmonter la résistance médiée par le transporteur observée avec le SN38, le métabolite actif de l'irinotécan, qui est également une CPT. La présentation par affiche, intitulée VIP236 : A small molecule drug conjugate with an optimized camptothecin payload has significant activity in patient-derived and metastatic cancer models, présentée par Beatrix Stelte-Ludwig, Ph.D., Vincerx Pharma GmbH, Monheim, Germany, inclut : Dans un modèle PDX orthotopique de cancer du sein métastatique, l'analyse immunohistochimique a révélé une augmentation de la coloration de l'avß3 et de l'élastase après le traitement par VIP236, tandis que l'expression de TOP1 est restée stable. Ces résultats suggèrent que le VIP236 a une activité antinéoplasique potentielle dans divers cancers avancés et métastatiques.

Le mécanisme d'action de la CPT optimisée par le VIP236 est caractérisé par l'inhibition de TOP1, qui entraîne des lésions de l'ADN et, en fin de compte, la mort cellulaire. Les lésions de l'ADN peuvent être mesurées par la phosphorylation de ?H2Ax. La phosphorylation des cellules ?H2Ax, en fonction du temps et du traitement, dans le modèle de souris dérivé de la lignée cellulaire SNU16, a confirmé l'inhibition TOP1 ciblée par la charge utile CPT optimisée libérée par le VIP236 et les lésions de l'ADN qui s'ensuivent.

VIP236 a été efficace dans un modèle PDX de cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC), avec des RC durables. Des réponses partielles et des maladies stables ont été observées dans les modèles PDX de cancer du côlon, de cancer du rein et de cancer du poumon non à petites cellules. En outre, le traitement par VIP236 a induit une inhibition significative de la croissance tumorale dans un modèle PDX de cancer du côlon métastatique et une réduction significative des métastases pulmonaires et cérébrales dans un modèle PDX orthotopique de cancer du côlon métastatique.

La réduction des métastases cérébrales suggère une pénétration réussie de VIP236 dans la barrière hémato-encéphalique. Dans les modèles PDX de cancer gastrique, le traitement par VIP236 a montré une inhibition significative de la croissance tumorale par rapport à l'ADC anti-HER2 approuvé, ENHERTU® (trastuzumab deruxtecan), indépendamment des niveaux d'expression de HER2. Des résultats similaires ont été observés dans un modèle de souris dérivé d'une lignée cellulaire (HER2neg SNU16).

Le VIP236 est actuellement évalué dans une première étude humaine de phase 1 à doses croissantes chez des patients atteints de tumeurs solides avancées (NCT05712889).