Vincerx Pharma, Inc. a annoncé des résultats cliniques prometteurs d'une étude de phase 1 parrainée par les NIH sur l'énitociclib en association avec le vénétoclax et la prednisone pour le traitement du lymphome récidivant/réfractaire. A propos d'Enitociclib : L'énitociclib est un inhibiteur très sélectif de CDK9 qui empêche l'activation de l'ARN polymérase II, ce qui entraîne une réduction des oncogènes connus MYC et MCL1 (Frigault 2023). Il fait actuellement l'objet d'un essai de phase 1 à doses croissantes (NTC05371054), en collaboration avec les National Institutes of Health, qui évalue l'association d'énitociclib, de venetoclax et de prednisone dans les DLBCL et PTCL.

Deux patients sur trois (67%) atteints de PTCL ont obtenu une meilleure réponse PR. Un sujet atteint d'un lymphome angio-immunoblastique à cellules T et traité au premier niveau de dose de l'énitociclib a obtenu une RP avec une réduction de 91% de la charge tumorale et reste dans l'étude pour le suivi. Un deuxième sujet atteint d'un PTCL qui a reçu la deuxième dose d'énitociclib reste à l'étude avec une RP, une réduction de 86 % des lésions pulmonaires et une résolution des lésions cutanées.

En outre, dans la cohorte de la deuxième dose d'énitociclib, un patient atteint de DH-DLBCL a obtenu une RP après seulement un cycle de traitement ? soulignant le taux de réponse plus rapide avec l'association, comparé à l'énitociclib en monothérapie. Les investigateurs sont satisfaits du profil de sécurité de cette nouvelle combinaison (aucun DLT n'a été observé jusqu'à présent) et poursuivent le recrutement. Des études cliniques de stade précoce (n=95) chez des patients atteints de tumeurs hématologiques malignes et de tumeurs solides ont apporté la preuve de concept de l'énitociclib en monothérapie.

D'autres études de combinaison seront déterminées en fonction du financement et du soutien des partenaires. A propos de VIP236 : VIP236, la première petite molécule conjuguée (SMDC) de la plateforme VersAptx, est composée d'un liant pour l'intégrine avß3, d'un liant pour l'élastase des neutrophiles clivé dans le microenvironnement tumoral et d'une charge utile de camptothécine optimisée pour une perméabilité élevée et un faible efflux. Les données précliniques montrent une efficacité accrue, indépendamment du statut HER2, dans des modèles de cancer gastrique dérivés de patients et de lignées cellulaires, par rapport à ENHERTU®, un ADC approuvé.

Le VIP236 est actuellement évalué dans le cadre d'un essai de phase 1 à doses croissantes chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques (NTC05371054). Le VIP236 étant le premier médicament de sa catégorie, l'essai de phase 1 évalue différents schémas d'administration. À ce jour, 15 patients atteints d'une maladie avancée ou métastatique en rechute ou réfractaire au traitement standard ont reçu le VIP236 ; le profil de sécurité précoce d'une administration toutes les trois semaines est prometteur.

Ce schéma montre également des signes précoces d'activité clinique. La société prévoit de communiquer les données préliminaires de l'essai clinique au début de l'année 2024. À propos du VIP943 : VIP943, le premier ADC issu de la plateforme VersAptx, est composé d'un anticorps anti-CD123, d'un linker unique clivé intracellulairement par la légumine, et d'une charge utile inédite d'inhibiteur de la protéine du fuseau de la kinésine (KSPi) améliorée par la technologie CellTrapper®.

L'augmentation de l'index thérapeutique pourrait permettre de relever les défis associés à de nombreux ADC en améliorant l'efficacité et en réduisant les toxicités sévères. Le VIP943 fait l'objet d'un essai de phase 1 à doses croissantes chez des patients atteints de leucémie myéloïde aiguë récidivante/réfractaire, de syndrome myélodysplasique et de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B qui ont épuisé les options thérapeutiques standard (NCT06034275). Les données pharmacocinétiques préliminaires de la première cohorte montrent de faibles niveaux de charge utile non conjuguée (VIP716) dans la circulation, comme prévu par les expériences précliniques.

La réduction de la libération non spécifique de la charge utile est l'une des nombreuses caractéristiques introduites dans le VIP943 pour augmenter l'index thérapeutique par rapport aux technologies existantes. La société prévoit d'étendre ses activités à d'autres indications CD123-positives, y compris la LMA mutée TP53, à la fois en monothérapie et en association, à mesure que les données de sécurité et d'efficacité sont générées. Les données préliminaires de la phase 1 sont attendues pour le milieu de l'année 2024.

A propos de la plateforme VersAptx : VersAptx est une plateforme de bioconjugaison de nouvelle génération, polyvalente et adaptable. La nature modulaire de cette plateforme innovante permet de combiner différentes technologies de ciblage, de liaison et de charge utile afin de développer des bioconjugués sur mesure pour traiter différentes biologies du cancer. Cette plateforme permet d'utiliser des anticorps et des petites molécules pour cibler différents antigènes tumoraux, de concevoir des linkers pour réduire la libération non spécifique de la charge utile, de les cliver au niveau intracellulaire ou extracellulaire et de les conjuguer à une ou plusieurs charges utiles, et de concevoir des charges utiles à perméabilité réduite à l'aide de la technologie CellTrapper® pour assurer l'accumulation dans les cellules cancéreuses ou pour être perméables afin d'être libérées dans le microenvironnement de la tumeur.

La plateforme VersAptx permet d'optimiser ces technologies pour une cible spécifique et de développer des bioconjugués conçus pour répondre aux défis de sécurité et d'efficacité de nombreux ADC et aux besoins des patients atteints de cancer.