Aridis Pharmaceuticals, Inc. a annoncé les premiers résultats de l'étude de phase 3 AR-301-002, qui a évalué la supériorité de l'utilisation complémentaire de l'anticorps monoclonal expérimental AR-301 avec des antibiotiques standard de soins (SOC) par rapport aux antibiotiques SOC seuls, pour le traitement de la PVA causée par des bactéries Gram-positives Staphylococcus aureus (S. aureus). L'étude AR-301-002, la première des deux études de phase 3 prévues, a recruté 174 patients des unités de soins intensifs (USI) ventilés mécaniquement qui étaient susceptibles de souffrir d'une pneumonie causée par S. aureus. L'efficacité de l'étude a été évaluée pour 120 de ces patients qui ont finalement répondu aux critères de S. aureus comme cause prédominante de la pneumonie (ensemble d'analyse complet microbiologiquement évaluable [micro-FAS]). La pandémie de COVID-19 et le conflit qui s'en est suivi en Europe de l'Est ont limité le recrutement des patients par rapport à la taille d'échantillon initialement prévue de 240.

Principales conclusions : Les mesures primaires de l'efficacité ont comparé la guérison clinique de l'AR-301 + SOC par rapport au SOC seul au jour 21 après le traitement : Une amélioration du taux de guérison clinique (ou efficacité absolue) de =10% (considérée comme une amélioration cliniquement significative par de nombreux leaders d'opinion clés) a été observée avec l'utilisation adjuvante de l'AR-301. Cependant, avec la taille limitée de l'échantillon évalué, la signification statistique n'a pas été atteinte pour le critère d'évaluation primaire du taux de guérison clinique au jour 21 par rapport aux antibiotiques seuls.

La guérison clinique au jour 21 était de 68,9% (42/61 patients) pour l'AR-301 + SOC contre 57,6% (34/59) pour le SOC seul, (différence d'efficacité ou efficacité absolue : 11,3%, [p= 0,23]). Dans la population préspécifiée de personnes âgées de 65 ans et plus, l'efficacité absolue (amélioration du taux de guérison clinique) au jour 21 a augmenté à 34% (p= 0,057), et à 38% au jour 28 (p= 0,025). L'augmentation de l'efficacité absolue était principalement due à la plus faible efficacité des antibiotiques SOC chez les adultes âgés de 65 ans et plus par rapport aux adultes de moins de 65 ans (30 % vs.

75 %, respectivement). Chez les patients atteints de S. aureus résistant à la méthicilline (SARM), l'efficacité absolue était de 28 % supérieure à celle du SOC seul (p=0,774). L'augmentation de l'efficacité absolue était aussi principalement due à la plus faible efficacité des antibiotiques SOC chez les patients MRSA par rapport aux patients S. aureus sensibles à la méthicilline (MSSA) (38% vs.

63 %, respectivement). Le traitement par l'AR-301 a été associé à des tendances à la réduction dans les mesures des résultats secondaires clés de la durée de l'hospitalisation (médiane 19 vs. 28 jours, différence : 9 jours), du temps passé en soins intensifs (médiane 13 vs.

20 jours, différence : 7 jours) et les jours de ventilation mécanique (médiane 6 vs. 8 jours, différence : 2 jours). Des tendances d'efficacité positives constantes ont été observées en faveur du traitement par l'AR-301 dans d'autres résultats d'efficacité secondaires clés (par exemple, la guérison clinique aux jours 7, 14 et 28).

Les mesures des résultats primaires de sécurité et de tolérance de l'AR-301 ont été atteintes. La perfusion intraveineuse (IV) d'AR-301 a été bien tolérée. Les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG) signalés au cours de la période d'étude de 28 jours pour la perfusion IV unique étaient similaires dans les groupes de traitement actif et placebo, aucun EIG n'ayant été jugé lié au médicament.

Aucun des décès survenus au cours de l'étude n'a été jugé lié au médicament par les investigateurs en aveugle. Le Data Safety Monitoring Board (DSMB) indépendant et non aveugle n'a pas non plus exprimé de problème de sécurité. Les taux de mortalité toutes causes confondues chez tous les patients étaient AR-301 : 23,6% (21/89) vs.

SOC : 18,8 % (16/85) (p=0,367) ; ces décès étaient principalement associés aux conditions sous-jacentes des patients qui ont amené le patient en soins intensifs. La mortalité toutes causes confondues dans la population microFAS évaluable était similaire entre les groupes AR-301 23,0% (14/61) et placebo 23,7% (14/59) (p=0,830). La mortalité due à la pneumonie était de : AR-301 1,6 % (1/61) vs groupes SOC 5,0 % (3/59) parmi la population présentant une pneumonie à S. aureus confirmée (p=n.s.).

L'étude AR-301-002 est la première de deux études de phase 3 prévues pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'AR-301 pour le traitement d'appoint de la pneumonie causée par S. aureus chez les patients hospitalisés sous ventilation mécanique. Aridis prévoit de lancer une deuxième étude de phase 3 après avoir discuté des résultats de l'étude actuelle avec les autorités réglementaires, notamment la FDA américaine et l'Agence européenne des médicaments (EMA). La société prévoit également de présenter les résultats de l'étude lors d'une future conférence scientifique.

À propos de l'étude de phase 3 de l'AR-301-002 : L'étude AR-301-002 est la première des deux études de phase 3 prévues pour évaluer l'efficacité et la sécurité de l'AR-301 pour le traitement d'appoint de la PVA causée par S. aureus. L'étude est un essai de supériorité randomisé, en double aveugle, dont le critère principal d'efficacité est la guérison clinique de la pneumonie mesurée au jour 21 après le traitement. Au total, 152 sites cliniques dans 20 pays ont participé à l'étude, le recrutement ayant eu lieu dans 45 sites cliniques pendant 40 mois.

La pandémie de COVID-19 et le conflit qui s'en est suivi en Europe de l'Est ont limité le recrutement des patients à 174 (l'objectif initial était de 240 patients), dont 120 ont finalement répondu aux critères préspécifiés de pneumonie à S. aureus (ensemble d'analyse complet microbiologiquement évaluable [micro-FAS]). Les sujets de l'étude dans les deux bras de traitement étaient comparables en termes de données démographiques de base, de comorbidités et de mesures de la gravité de la maladie au départ. À propos de l'AR-301 : L'AR-301 est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui cible spécifiquement l'alpha-toxine de S. aureus, un important facteur de virulence sécrété à la fois par le S. aureus résistant à la méthicilline (SARM) et le S. aureus sensible à la méthicilline (MSSA).

L'AR-301 est conçu pour protéger contre la destruction des cellules de l'hôte par l'alpha-toxine, en préservant une réponse immunitaire fonctionnelle de l'hôte. Le mode d'action de l'AR-301 est indépendant du profil de résistance aux antibiotiques de S. aureus et il est actif contre les infections causées à la fois par le SARM et le MSSA. Pneumonie sous ventilation assistée (PVA) à Staphylococcus aureus : La PVA pose de sérieux problèmes dans le milieu hospitalier, car les antibiotiques de soins standard deviennent inadéquats pour traiter les patients infectés.

Aux États-Unis, on rapporte chaque année environ 251 600 cas de pneumonie acquise à l'hôpital causés par S. aureus (base de données Decision Resources Group 2016). Ces patients présentent généralement un risque élevé de mortalité, qui est aggravé par d'autres comorbidités potentiellement mortelles et par la hausse de la résistance aux antibiotiques. Les études épidémiologiques estiment que la probabilité de décès attribuée à S. aureus varie de 29 % à 55 %.

En outre, les infections de pneumonie peuvent prolonger le séjour des patients dans les USI (unités de soins intensifs) et l'utilisation de la ventilation mécanique, créant ainsi un fardeau économique important pour les patients, les systèmes hospitaliers et les payeurs. Par exemple, le coût des soins en USI pour un patient ventilé atteint de pneumonie est d'environ 10 000 $ par jour, et la durée du séjour en USI est généralement deux fois plus longue que celle d'un patient non infecté en USI (Infection Control and Hospital Epidemiology. 2010, vol.

31, pp. 509 515).