Citius Pharmaceuticals, Inc. a annoncé que la recherche préclinique sur LYMPHIR (" denileukin diftitox " ou " E7777 ") a été publiée dans Frontiers in Immunology1, une revue de référence dans le domaine de l'immunologie. L'article fait état des résultats positifs d'une étude préclinique qui a montré que la dénileukine diftitox en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle anti-PD-1 était plus efficace dans le traitement de tumeurs solides (foie et colon) que l'une ou l'autre des thérapies seules. Les données de cette étude ont contribué à la conception et au schéma posologique de deux études de phase 1 à l'initiative des chercheurs, actuellement en cours à l'Université de Pittsburgh et à l'Université du Minnesota.

Ces dernières années, l'une des avancées les plus importantes dans la gestion des tumeurs solides a été l'utilisation de la thérapie par anticorps anti-PD-1/PDL1. Cependant, l'efficacité du traitement a varié, toutes les tumeurs et tous les patients ne répondant pas avec la même sensibilité au traitement. Le rôle principal de l'immunothérapie anticancéreuse ciblant les Treg est d'épuiser transitoirement les cellules Treg.

On pense que les cellules T régulatrices (Tregs) dans le microenvironnement tumoral jouent un rôle important dans la résistance des patients à l'immunothérapie anti-PD-1. Cibler les Tregs avec LYMPHIR pendant un traitement avec des inhibiteurs du point de contrôle anti-PD1/PDL1 peut modifier la dynamique du microenvironnement immunitaire, y compris la sensibilité aux anti-PD-1, dans les situations où les Tregs sont proéminents. Par conséquent, l'étude préclinique innovante a évalué si l'ajout de LYMPHIR améliorait l'efficacité de la thérapie par anticorps anti-PD-1.

Des modèles murins syngéniques de tumeurs solides du cancer du côlon CT-26 et du cancer du foie H22 ont été utilisés pour mener l'étude. Principaux résultats de l'étude : Le ciblage des Tregs à l'aide de LYMPHIR combiné à l'anti-PD-1 (de manière séquentielle ou simultanée) a démontré une activité anti-tumorale significative, et a systématiquement ciblé et épuisé de manière transitoire les Tregs dans le micro-environnement tumoral. Le traitement combiné a été plus efficace que la monothérapie avec l'un ou l'autre médicament seul.

La thérapie combinée a été bien tolérée et a augmenté de manière significative la survie à long terme chez les animaux porteurs de tumeurs solides. A propos des essais initiés par les investigateurs : Une étude de phase 1 est en cours au Hillman Cancer Center de l'Université de Pittsburgh (UPMC). Il s'agit d'une étude ouverte de phase 1/1b visant à étudier l'innocuité et l'efficacité d'un régime combiné de pembrolizumab et de déplétion des cellules T régulatrices par la dénileukine diftitox chez des patients atteints de tumeurs solides récurrentes ou métastatiques.

(Titre : L'efficacité de la déplétion des cellules T-régulatrices avec l'E7777 combinée à l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire, pembrolizumab, dans les tumeurs solides récurrentes ou métastatiques : Étude de phase I/II. NCT05200559). L'étude se compose de deux parties.

La partie I est une étude d'escalade de dose de quatre cohortes (3,6,9,12 mcg de LYMPHIR) et devrait inclure 18 à 30 patients. La partie II est une étude d'expansion de dose portant sur environ 40 patients et visant à évaluer l'innocuité et la tolérabilité de la dose combinée recommandée de LYMPHIR et de pembrolizumab (pour inclure les cohortes de cancer de l'ovaire et de cancer MSI-H). L'étude portera également sur l'altération du microenvironnement immunitaire dans les tumeurs et le sang périphérique.

Les critères d'évaluation secondaires comprennent la réponse objective (réponse complète plus réponse partielle), la survie sans progression et la survie globale. Un essai de phase 1 a également été lancé au Masonic Cancer Center de l'Université du Minnesota. Il s'agit d'une étude ouverte à un seul bras dont le recrutement est estimé à 20 participants qui recevront de la dénileukine diftitox avant de recevoir des thérapies CAR-T (Chimeric Antigen Receptor).

L'étude de phase 1 comporte deux volets : une recherche de dose pour établir une dose maximale tolérée (DMT) de denileukin diftitox en combinaison avec des thérapies CAR-T et un volet d'extension pour fournir une estimation de l'efficacité à cette DMT. (Titre : Phase I/II Trial Using E7777 to Enhance Regulatory T-Cell Depletion Prior to CAR-T Therapy for Relapsed/Refractory B-Cell Lymphoma (DLBCL) NCT04855253).