Enveric Biosciences a annoncé qu'elle avait choisi EB-003 comme candidat-médicament principal de la série EVM301 de nouvelle génération de la société. EB-003 a été sélectionné sur la base d'analyses de données suggérant le potentiel de la molécule à constituer une approche de premier ordre pour traiter les troubles mentaux difficiles à traiter en favorisant la neuroplasticité sans induire d'hallucinations. Enveric prévoit d'initier le développement préclinique d'EB-003 au début de l'année 2024 en vue d'une demande d'autorisation de mise sur le marché (IND) pour un premier essai clinique chez l'homme.

EB-003 a été identifié à l'issue d'un processus de sélection rigoureux au cours duquel Enveric a utilisé sa plateforme propriétaire de chimie computationnelle et d'intelligence artificielle (IA) de découverte de médicaments, PsyAI, pour simuler les interactions entre les dérivés de l'indolethylamine et le récepteur 5-HT2A afin de concevoir de nouvelles molécules présentant une réduction de la réponse à la contraction de la tête (HTR) chez la souris. La HTR est un modèle comportemental de rongeur utilisé pour prédire si une molécule est susceptible de produire des effets hallucinogènes chez l'homme. Au total, 51 analogues exclusifs de l'indolethylamine ont été passés au crible, parmi lesquels trois candidats ont été sélectionnés sur la base de la capacité des molécules à se lier à la protéine 5-HT.

Trois candidats ont été sélectionnés sur la base de leur capacité à se lier au récepteur 5-HT2A et à induire une neuroplasticité tout en ne provoquant pas d'effets hallucinogènes significatifs sur une large gamme de doses. EB-003 : A démontré un faible profil HTR chez les souris à toutes les doses testées (jusqu'à 10 mg/kg), a favorisé la neuroplasticité à un niveau similaire à celui induit par le contrôle positif hallucinogène N,N-diméthyltryptamine (DMT). A montré un agonisme partiel du récepteur 5-HT2A, se liant avec un Ki de 0,2 mM, ce qui est dans la gamme d'affinité de liaison des agonistes 5-HT2A connus que sont la DMT et la psilocine.

L'administration à des souris d'une dose de 10 mg/kg par injection intrapéritonéale a entraîné un retour au comportement pré-stressé dans les tests d'enfouissement de billes (MB) et de préférence au saccharose (SP), qui sont des modèles d'anxiété et de dépression, respectivement, et a lié le récepteur 5-HT1A avec un Ki de 3,3 mM. Les agonistes et agonistes partiels du récepteur 5-HT1A ont démontré une efficacité clinique dans le soulagement de l'anxiété et de la dépression. N'était pas un agoniste du récepteur 5-HT2B.

L'agonisme du récepteur 5-HT2B peut entraîner une valvulopathie cardiaque et est donc considéré comme un signal de toxicité suffisant pour exclure le développement clinique. L'analyse pharmacocinétique a révélé une exposition modérée avec une demi-vie d'environ 30 minutes, ce qui devrait améliorer la possibilité de déterminer les schémas posologiques à l'avenir. La perméabilité membranaire a été élevée dans les essais, ce qui indique le potentiel d'une excellente perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, une considération importante pour les médicaments qui ciblent les récepteurs dans le cerveau.

Les paramètres de toxicité globale étaient similaires ou inférieurs à ceux du DMT et de la psilocine.