Enveric Biosciences a annoncé avoir identifié trois nouveaux composés de sa série EVM301 susceptibles d'offrir une approche inédite pour traiter des troubles difficiles à traiter en favorisant la neuroplasticité sans induire d'hallucinations. Enveric prévoit de sélectionner l'un des composés pour le développement préclinique au début de l'année 2024, en prévision d'une demande de nouveau médicament de recherche pour un premier essai clinique chez l'homme. L'équipe de recherche d'Enveric a réussi à réduire la série EVM301 à trois candidats dont les données précliniques indiquent une liaison au récepteur 5HT2A, une induction de la neuroplasticité et des résultats positifs en matière de récupération du stress dans des modèles animaux ne présentant aucune indication d'hallucinations.

Les chercheurs d'Enveric se sont appuyés sur la plateforme de découverte de médicaments PsyAI ? (chimie computationnelle et intelligence artificielle), propriété de la société, pour simuler les interactions entre les dérivés de l'indolethylamine et le récepteur 5HT2A, afin de concevoir de nouvelles molécules qui réduisent la réaction de contraction de la tête chez la souris. Les structures prédites ont d'abord été examinées du point de vue de la brevetabilité et de la liberté d'exploitation afin de compléter le vaste portefeuille de propriété intellectuelle d'Enveric couvrant les structures de l'indolethylamine et leurs domaines d'utilisation.

À partir d'un ensemble de plus de 100 molécules conçues, 44 nouvelles entités chimiques ont été synthétisées et testées en utilisant le modèle d'hallucination HTR. La plupart des composés présentaient une HTR réduite, et trois candidats qui présentaient ce que l'on pense être une HTR insignifiante dans une large gamme de doses, mais qui induisaient encore une neuroplasticité et se liaient au récepteur 5HT2A, ont été sélectionnés. Les trois candidats présentaient une affinité de liaison au récepteur 5HT2A comprise entre 1 et 3 micromolaires, montraient généralement un agonisme partiel dans les essais fonctionnels sur cellules en ce qui concerne la voie 5HT2A-Gq et favorisaient une plasticité neuronale structurelle robuste à partir d'une dose unique.

Chaque candidat a ensuite été évalué en fonction de nombreux critères pharmaceutiques pertinents. L'analyse du sérum de souris soumises à une injection intrapéritonéale a révélé la diversité des profils pharmacocinétiques des composés candidats, ce qui permet d'envisager le développement de futures méthodes d'administration. Les trois candidats ont démontré des évaluations acceptables de la toxicité cellulaire, de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique et de la liaison différentielle à d'autres récepteurs et transporteurs de la sérotonine.

Dans les modèles d'efficacité chez la souris, une dose unique de 10 mg/kg de l'un des trois candidats a favorisé le rétablissement général des comportements des souris stressées vers des comportements non stressés dans les modèles de préférence au saccharose et d'enfouissement de billes de la dépression et de l'anxiété, respectivement, un jour et une semaine après le traitement.