Foghorn®Therapeutics Inc. a annoncé que la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a levé la suspension clinique de l'étude de phase 1 en monothérapie avec escalade de dose du FHD-286 dans la leucémie myélogène aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD). Foghorn prévoit de commencer une étude de phase 1 du FHD-286 en association avec la décitabine ou la cytarabine chez des patients atteints de LAM en rechute et/ou réfractaires au troisième trimestre 2023. Le 23 août 2022, Foghorn a annoncé une mise en suspens clinique complète dans l'étude de phase 1 sur la LMA/SDM en raison de cas suspects de syndrome de différenciation fatal qui seraient associés au traitement par le FHD-286.

Le syndrome de différenciation est associé aux traitements de la LMA/SDM qui induisent la différenciation, provoquant la maturation des cellules cancéreuses indifférenciées, et est un effet qui a été observé avec le mécanisme d'action proposé pour le FHD-286, et que l'on pense être sur la cible de ce mécanisme. L'arrêt clinique a été levé le 1er juin 2023. Foghorn a modifié le protocole et prévoit de commencer une étude de phase 1 du FHD-286 en association avec la décitabine ou la cytarabine à faible dose (LDAC) chez des patients atteints de LAM en rechute et/ou réfractaires.

La décision de passer à l'étude de phase 1 en combinaison est basée sur des données cliniques démontrant l'effet du FHD-286 en tant qu'agent de différenciation à large spectre, sur son profil de sécurité, ainsi que sur des données précliniques de combinaison favorables, y compris des données d'efficacité robustes dans de multiples modèles CDX et PDX. Données de l'étude d'escalade de dose de phase 1 du FHD-286 en monothérapie dans la LMA/le SMD. L'étude de phase 1 d'escalade de dose du FHD-286 dans la LMA et le SMD en rechute et/ou réfractaires a recruté 40 patients ayant épuisé toutes les autres options thérapeutiques et a été conçue pour évaluer la sécurité et la tolérabilité.

Les caractéristiques de base des patients de l'étude étaient les suivantes : 36 patients atteints de LMA en rechute et/ou réfractaire et quatre patients atteints de SMD en rechute et/ou réfractaire. La majorité des patients de l'étude présentaient un caryotype anormal (82,5 %) et des facteurs de risque génétiques médiocres (65 % avaient un statut génétique défavorable). Les patients de l'étude présentaient un large éventail de mutations. 67,5 % des patients de l'étude avaient reçu au moins trois lignes de traitement antérieures.

Dans l'étude d'escalade de dose de phase 1, le FHD-286 a présenté un profil d'effets indésirables généralement cohérent avec une population de patients atteints de LAM en rechute et/ou réfractaire. Les doses testées étaient de 2,5 mg, 5,0 mg, 7,5 mg et 10,0 mg par voie orale une fois par jour. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents ont été la sécheresse buccale, l'augmentation de la bilirubine sanguine, l'augmentation de l'alanine transaminase (ALT) et les éruptions cutanées.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents, de grade 3 ou plus, étaient l'augmentation de la bilirubine sanguine, l'hypocalcémie, le syndrome de différenciation, la stomatite et l'augmentation de l'ALT. En réponse à l'arrêt clinique de la FDA, Foghorn a mis en place un comité d'évaluation indépendant composé d'éminents experts de la LMA, présidé par Martin Tallman, M.D., Northwestern Memorial Hospital. Le comité a conclu que le taux de syndrome de différenciation était de 15 % (six patients sur 40) et a classé un cas comme définitif pour le syndrome de différenciation mais n'ayant pas contribué au décès du patient.

Le comité de sélection a classé cinq cas comme indéterminés pour le syndrome de différenciation. Dans l'étude de phase 1 à doses croissantes, des réductions du nombre de blastes périphériques et de la moelle osseuse, ainsi que des récupérations du nombre absolu de neutrophiles (ANC), ont été observées dans un sous-ensemble de patients en rechute et/ou réfractaires lourdement prétraités, quel que soit le statut mutationnel. Dans un large éventail de patients, une différenciation a été observée à la fois sur le plan morphologique et/ou par le biais de biomarqueurs.

De plus, les patients dont les biopsies de moelle osseuse ont été évaluées ont démontré une différenciation mesurée par des changements dans les cellules CD11b+, les cellules CD34+ et d'autres biomarqueurs associés. Détails de l'étude de combinaison de phase 1 du FHD-286 : Foghorn prévoit de commencer l'étude de combinaison de phase 1 du FHD-286 chez des patients atteints de LAM en rechute et/ou réfractaires au troisième trimestre 2023. Les détails de l'étude comprennent : Le FHD-286 fera l'objet d'une escalade de dose en association avec soit une dose fixe de décitabine, soit une dose fixe de cytarabine, selon un schéma standard d'escalade de dose 3+3.

L'étude recrutera des patients en rechute et/ou réfractaires à la LAM et le protocole permet d'inclure des patients en rechute et/ou réfractaires à la LAM en première ligne. L'étude évaluera la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité des schémas combinés. L'association du FHD-286 avec la décitabine ou la cytarabine peut atténuer le risque de syndrome de différenciation étant donné les propriétés cytoréductrices de ces agents.

Pour plus de détails, veuillez consulter le dossier d'entreprise sur le site web de Foghorn ici. Le FHD-286 est une petite molécule très puissante, sélective, allostérique et disponible par voie orale, qui inhibe l'enzyme BRG1 (SMARCA4) et BRM (SMARCA2), deux protéines très similaires qui sont les ATPases, ou les moteurs catalytiques du complexe BAF, l'un des principaux régulateurs du système de régulation de la chromatine. Dans les études précliniques, le FHD-286 a montré une activité anti-tumorale sur un large éventail de tumeurs malignes, y compris les tumeurs hématologiques et solides.