Incyte a annoncé de nouvelles données issues de deux de ses essais LIMBER (Leadership In MPNs and GVHD BEyond Ruxolitinib) évaluant la monothérapie et les stratégies d'association utilisant le ruxolitinib (Jakafi®) avec le parsaclisib, son inhibiteur expérimental de la phosphatidylinositol 3-kinase delta (PI3Kd), et INCB00928 (zilurgisertib), son inhibiteur de l'activin receptor-like kinase (ALK2), chez des patients atteints de myélofibrose (MF). Les résultats finaux de l'essai de phase 2 (Abstract #236 ; NCT02718300) évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'ajout du parsaclisib au ruxolitinib pour les patients atteints de MF qui ont eu une réponse sous-optimale au ruxolitinib ont permis de constater une réduction supplémentaire du volume de la rate et une amélioration du fardeau des symptômes avec l'ajout du parsaclisib. Les patients de l'essai ont reçu le parsaclisib quotidiennement pendant huit semaines en association avec le ruxolitinib à dose stable, puis quotidiennement ou hebdomadairement par la suite.

Les patients qui ont reçu un schéma posologique de parsaclisib entièrement quotidien ont semblé présenter un profil d'efficacité plus durable par rapport à un dosage quotidien suivi d'un dosage hebdomadaire de parsaclisib. Plus précisément : Après 12 semaines de traitement, 59,5 % (25), 21,4 % (9) et 4,8 % (2) des patients ayant reçu une posologie entièrement quotidienne ont présenté une réduction du volume de la rate de =10 %, =25 % et =35 %, respectivement. En comparaison, 28,1 % (9), 3,1 % (1) et 0 % des patients qui ont reçu une dose quotidienne suivie d'une dose hebdomadaire ont connu une réduction du volume de la rate de =10 %, =25 % et =35 %, respectivement.

Après 24 semaines de traitement, la réduction s'est maintenue, 50 % (21), 28,6 % (12) et 7,1 % (3) des patients qui ont reçu une dose quotidienne ont connu une réduction du volume de la rate de =10 %, =25 % et =35 %, respectivement. En comparaison, 12,5 % (4), 12,5 % (4) et 3,1 % (1) des patients qui ont reçu une dose quotidienne suivie d'une dose hebdomadaire ont connu une réduction du volume de la rate de =10 %, =25 % et =35 %, respectivement. L'ajout du parsaclisib au ruxolitinib a été généralement bien toléré, avec un nombre limité d'événements indésirables de grade 3 ou 4 et d'abandons liés à des événements indésirables apparus pendant le traitement (TEAE).

Les TEAE communs aux inhibiteurs PI3Kd dans le lymphome (par exemple, hépatotoxicité, éruption cutanée, colite) étaient peu fréquents ou absents avec l'ajout du parsaclisib. Les EIST graves survenus chez =2 patients dans l'ensemble comprenaient une pneumonie (n=6 ; 2 par jour/semaine, 1 par jour), une chute (n=3 ; 2 par jour/semaine, 1 par jour) et une pyrexie (n=2 ; 1 par jour/semaine, 1 par jour). Dans l'ensemble, 9 patients (5 par jour/semaine, 4 tous les jours) ont eu un TEAE menant à l'arrêt du parsaclisib, et 4 patients (2 par jour/semaine, 2 tous les jours) ont eu un TEAE menant à l'arrêt du ruxolitinib.

De plus, les données d'une étude de phase 1/2 ouverte, d'escalade et d'expansion de dose (Abstract #1714 ; NCT04455841) évaluant la sécurité et la tolérance de INCB00928 (zilurgisertib), un inhibiteur ALK2 puissant et sélectif, en monothérapie ou en association avec le ruxolitinib chez des patients souffrant d'anémie due à la MF ont été présentées à l'ASH. L'anémie survient chez plus d'un tiers des patients lors du diagnostic de MF et peut être exacerbée pendant le traitement3,4. Les premiers résultats de l'étude ont observé une réduction des niveaux d'hepcidine post-dose à tous les niveaux de dose et des améliorations observées de l'anémie chez les patients traités dans les cohortes de monothérapie et d'association, ce qui suggère le potentiel d'une activité thérapeutique. Les données soutiennent également l'administration d'INCB00928 en une fois par jour et l'augmentation continue de la dose pour atteindre une exposition optimale.

Le traitement par INCB00928 en monothérapie et en association avec le ruxolitinib a entraîné principalement des TEAE de grade 1/2 et aucune toxicité limitant la dose (TLD). Quelques TEAE de grade =3 ont été observés, notamment une thrombocytopénie chez deux patients présentant une thrombocytopénie de grade 2 au départ, et une neutropénie chez un patient présentant une neutropénie de grade 2 au départ. Aucun TEAE n'a conduit à l'arrêt du médicament à l'étude.